Гепатит Д

Этиология.

Вирус гепатита Д (HДV) впервые был обнаружен в 1977 году. Он не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов. НДV представляет собой сферическую частицу, в центре которой находится сферический антиген (НД-Ag), содержащий РНК. Наружная оболочка частицы образована поверхностным антигеном вируса гепатита В - НВs антигеном (HBsAg). НДV не может существовать без репликации НВ- вируса, поэтому его называют вирусом - паразитом, или дефектным вирусом. Вирус гепатита В выполняет при этом хелперную функцию, то есть роль помощника для размножения НДV. Поэтому НДV - инфекция протекает всегда вместе с НВV- инфекцией. НДV располагается в основном в ядрах гепатоцитов и изредка в цитоплазме.

Эпидемиология.

НДV- инфекция широко распространена. Интенсивность циркуляции НДV в различных регионах мира значительно колеблется, но в целом повторяет ситуацию при ВГВ, хотя и не абсолютно точно. При острых гепатитах антитела к НДV выделяются в различных регионах у 2-7 % больных, а при хронических гепатитах - у 9-50 % больных. На территории бывшего СССР среди “здоровых” носителей HBsAg наибольшая частота (10-20 %) обнаружения антител к НДV выявлена в Молдове, Казахстане, Средней Азии, Туве, то есть в районах, гиперэндемичных по ВГВ. В европейской части России частота выявления антител к НДV составляет 1,2-5,5 %.

Источником инфекции являются больные острым и хроническим ВГД, вирусоносители, а также носители антиНДV, так как известно, что у лиц с антиНДV одновременно можно обнаружить РНК- НДV. Передача НДV происходит так же, как и при ВГВ (парентеральным, половым путем, от матери плоду). К дельта -инфекции восприимчивы лица, не болевшие ВГВ (тоесть не имеющие антиНВs), а также носители НВ- вируса (здоровые носители HBsAg и больные хроническим ВГВ). Дельта- инфекция возникает как спорадически, так и в виде вспышек.

Патогенез, клиника.

Инфекционный процесс, обусловленный НДV, проявляется прежде всего появлением НД-Ag в крови. Дельта -антигемия может быть кратковременной или продолжительной в зависимости от того, как происходило инфицирование и имеется ли интегрирование НВ- вируса в геном гепатоцита. Различают острое, затяжное и хроническое течение дельта- инфекции. Характер ее течения лимитируется продолжительностью НВs- антигенемии: по мере ее истощения прекращается и синтез НДV, и завершается дельта- зависимый патологический процесс.

Дельта- инфекция развивается в виде коинфекции или суперинфекции. При коинфекции происходит одновременное заражение НВV + НДV у лиц, не болевших ранее НВV - инфекцией ( не имеющих до инфицирования маркеров НВV - инфекции). В этом случае развивается острый ВГВ+ВГД- гепатит с появлением серологических маркеров сразу двух острых инфекций. При коиинфекции репликация НВV чаще всего ВГВ+ВГД - гепатита обычно бывает острым и заканчивается выздоровлением.

При суперинфекции НДV - инфекция наслаивается на текущую НВV- инфекцию у здоровых носителей HBsAg, у реконвалесцентов основного ВГВ, у больных хроническим ВГВ. При этом развивается клиника острого вирусного гепатита дельта, сопровождающегося появлением антител к дельта- антигену. При суперинфекции течение дельта- инфекции определяется продолжительностью персистенции НВV. Поскольку при хронической НВV - инфекции ( у носителей HBsAg, больных хроническим ВГВ) в клетках печени постоянно нарабатывается большое количество HBsAg, вирус гепатита Д попадает в очень благоприятные условия для своей репликации. Такое течение болезни приобретает особую опасность и непредсказуемость. Во-первых, в этих условиях высока вероятность возникновения фульминантного гепатита, так как при диффузном поражении гепатоцитов НВ- вирусом наслоившийся дельта- вирус может быстро поразить всю паренхиму печени с развитием массивного некроза печени в результате прямого цитопатического действия НДV на гепатоциты. Во-вторых, у больных хроническим ВГВ при наслоении НДV очень велика вероятность прогрессирования патологического процесса в печени с быстрым развитием хронического активного гепатита и цирроза печени. При суперинфекции выявляют маркеры острой НДV - инфекции и маркеры НВV- инфекции в зависимости от ее стадии. Следует отметить, что дельта- вирус может оказывать супрессивное (подавляющее) действие на репликацию НВV, поэтому титр HBsAg и других маркеров НВV - инфекции может снижаться, в том числе и до не выявляемого с помощью используемых в практическом здравоохранении методов уровня.

Принято считать ,что все случаи острого ВГД клинически выражены и протекают тяжелее, чем ВГВ. Инкубационный период при коинфекции может составлять всего 4-5 дней, при суперинфекции он длится 3-7 недель. Клинические проявления преджелтушного периода при ВГД подобны ВГВ, но он обычно короче, чем при ВГВ, и протекает более остро и бурно. При суперинфекции и преджелтушном периоде могут быть проявления отечно-асцитического синдрома. Желтушный период характеризуется нарастанием симптомов интоксикации, значительным (в результате массивного цитолизе гепатоцитов) повышением активности трансаминаз, гипербилирубинемией. Для острого ВГВ+ВГД - гепатита, то есть для коинфекции, характерно, биофазное течение заболевания с двумя пиками повышения уровня трансаминаз, билирубина и клиническим ухудшением. Первая волна связана с активной репликацией и экспрессией НВ- вируса (англ. Replication - копирование, воспроизведение; лат. Expressio - выдавливание). Вторая волна связана с началом репликации НДV. Интервал между этими волнами составляет 15-32 дня. Соответственно первая волна будет сопровождаться появлением маркеров активной репликации НВ- вируса, вторая волна - маркерами репликации НД- вируса. При остром ВГД, развивающемся у носителей HBV, то есть при суперинфекции, симптоматика желтушного периода подобна ВГВ, что создает трудности в клинической диагностике. Но характерны гепатоспленомегалия, ранние признаки хронизации, нарушение белково-синтетической функции печени. Период реконвалесценции длительнее, чем при ВГВ. В течение нескольких месяцев сохраняются слабость, утомляемость.

Хроническая дельта-гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Основные симптомы - выраженная слабость, вторичные печеночные знаки (крупные “звездочки” на лице, спине, плечевом поясе, пальмарная эритема), увеличение печени и селезенки (часто в большей степени, чем печени). Характерным для хронической НДV - инфекции являются “немотивированные” ознобы с повышением температуры до 38-39° С в течение 1-3 дней без катаральных явлений, с ферментативным обострением и умеренной желтухой, частый отечно-асцитический синдром. Заболевание имеет волнообразное течение с чередованием периодов обострений и ремиссий, что заставляет пациента часто обращаться к врачу. У 15 % дольных хронический ВГД быстро (в течение 1,5-2 лет) прогрессирует в ХАГ и цирроз медленно. У части больных возможна длительная клинико-лабораторная стабилизация процесса.

Имеются различия в течении и исходах хронического гепатита дельта в зависимости от уровня репликации НДV и HBV. У больных с активной репликацией НДV и отсутствием или низким уровнем репликации НВV (в крови тестируется HBsAg, анти НДV IgM, антиНВе) чаще развивается тяжелое поражение печени - ХАГ с выраженной степенью активности или ХАГ с формированием цирроза. У лиц с активной репликацией НДV и HBV (в крови тестируется HBsAg, антиНДV IgM, анти НВс IgM, HBeAg) преобладает ХАГ с умеренной степенью активности. Неблагоприятный исход хронического ВГД наблюдается значительно реже у лиц, в крови которых тестируются маркеры активной репликации только НДV, в отличие от лиц с одновременной активной репликацией НДV и HBV.

Как указывалось, во время дельта - инфекции титр HBsAg не редко снижается. Это связывают со стабилизирующим воздействием дельта -антигена на выработку интерферона, в результате чего происходит супрессия HBsAg. Однако титр маркеров НВV- инфекции может и не изменяться.

Причиной летальных исходов при хроническом ВГД являются декомпенсация цирроза печени с развитием поздней печеночной комы, кровотечение из варикозно расширенных вен, цирроз-рак.

Механизм хронизации дельта- инфекции точно не установлен. Его связывают с дефектами и особенностями иммунобиологического реагирования. При этом создаются беспрецедентно благоприятные условия для потенцированного воздействия НВV, способного интегрировать (встраиваться) в геном гепатоцита, и для НДV, обладающего прямым цитопатическим действием. В результате этого процесс в печени принимает тяжелое проградиентное течение вплоть до развития массивного некроза печени и быстрого развития цирроза.

Таблицы диагностики по маркерам (анализам)

Лабораторная диагностика.

Маркерами дельта- инфекции являются НД-Ag, РНК -НДV, антиНДV, антиНДV IgM.

Антиген дельта- вируса (НД-Ag) - маркер активной репликации дельта - вируса. Он может быть выявлен в печеночной клетке или сыворотке методом ИФА и др. При острой дельта- инфекции НД-AG циркулирует в крови недолго, хотя в гепатоцитах может продолжаться его синтез. При хронической дельта - инфекции НД-Ag может быть выявлен как в гепатоцитах (при биопсии), так м в сыворотке крови в течение длительного времяни.

РНК дельта- вируса (РНК-НДV) определяется в гепатоцитах и сыворотке крови параллельно с НД-Ag и некоторое время после его исчезновения. При острой дельта- инфекции выявляется более высокий уровень содержания РНК-НДV в сыворотке крови по сравнению с хронической дельта -инфекцией. Обнаружение РНК-НДV в крови больных ВГД свидетельствует об активной репликации вируса гепатита дельта и коррелирует с наличием дельта- антигена в печени.

Антитела к дельта- вирусу класса IgM (антиНДV IgM) - маркер активной репликации НДV. При острой дельта - инфекции антиНДV IgM впервые обнаруживаются в остром периоде на 10-15-й день заболевания и сохраняются в течение последующих 2,5-3 месяцев. Средний титр антиНДV IgM равен 1:10⁴. Длительное сохранение антиНДV IgM в высоких титрах после перенесенного острого ВГД свидетельствует о формировании хронического ВГД. В период обострения хронического ВГД регистрируется повышение титров антиНДV IgM (1:10⁵-1:10⁶ ), а в периоды ремиссий - их снижение.

Антитела к дельта - вирусу класса IgG (антиНДV IgG) при острой дельта- инфекции появляются на 5-9-й неделе заболевания, циркулируют в течение нескольких месяцев. При коинфекции титр антиНДV (суммарных антител) обычно не превышает 1:10³, тогдакак при суперинфекции антиНДV обнаруживается в более высоких титрах. Этот показатель является одним из лабораторных критериев дифференциации ко- и суперинфекции дельта- вирусом. У больных хроническим ВГД антиНДV выявляются постоянно в высоких титрах.

У больных дельта- гепатитом определяются и маркеры НВV- инфекции. При коинфекции определяются маркеры острой НВV - инфекции: HBsAg, HBeAg, антиНВс IgM, ДНК НДV, причем они могут быть найдены уже в инкубационном периоде до появления серологических маркеров инфицирования дельта- вирусом. В ткани печени при этом могут тестироваться HBcAg и НД-Ag. В сыворотке крови дельта - антиген выявляется в основном в течение первых нескольких дней. Затем отмечается подъем сывороточных аминотрасфераз, нарастание титров антиНВс IgM и анти НДV IgM. Позже антиНДV IgM сменяются антиНДV IgG. При суперинфекции после заражения в сыворотке крови и ткани печени появляется НД-Ag, исчезающий вскоре из крови. Затем происходит нарастание титров антиНДV классов IgM и IgG, повышается уровень сывороточных аминотранфераз. При суперинфекции дельта -вирусом носителей HBeAg и больных хроническим ВГВ определяются маркеры хронической НВV- инфекции в зависимости от ее стадии (в стадии репликации НВ- вируса определяются HBsAg, HBeAg, антиНВс IgM; в стадии интеграции НВ- вируса определяются HBsAg, антиНВе, антиНВс IgG).

Лечение.

Лечебная тактика при ВГД такая же, как и при ВГВ, в зависимости от тяжести течения и стадии болезни. В связи с прямым цитопатическим действием дельта- вируса применение кортикостероидов противопоказано. Лечение препаратами интерферона сдерживает прогрессирование дельта- инфекции.

Диспансеризация реконвалесцентов и больных дельта-инфекцией проводится согласно приказу МЗ СССР № 408.

Профилактика.

Комплекс мероприятий, направленных на снижение заболеваемости ВГВ, одновременно ограничивает распространение ВГД. Скрининг донорской крови на HBsAg сводит к минимуму риск посттранфузионного гепатита дельта, однако полностью его не исключает. Антитела к HBsAg (антиНВs), образовавшиеся в результате вакцинации против ВГВ или результате перенесенной ранее НВV - инфекции, предохраняют от дельта- инфекции.

Таблицы диагностики по маркерам (анализам)

ГЕПАТИТ ВИРУСНЫЙ ДЕЛЬТА

(дельта инфекция)

Определение - антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя.

Возбудитель - дельта-антиген с однонитевой молекулой РНК и наружной оболочкой - дефектный вирус; для репродукции его необходим вирус - помощник, функции которого выполняет вирус гепатита В (HBV). Дельта-антиген является белком, устойчивым к воздействию нагревания, кислот, нуклеаз, гликозидаз; денатурация достигается обработкой щелочами и протеазами.

Резервуар и источники возбудителя: человек, больной или вирусоноситель.

Период заразительности источника. Кровь больного особенно заразна перед началом проявления клинических признаков болезни. После начала болезни вирусемия резко снижается, хотя заразны и больные хроническим гепатитом.

Механизм передачи возбудителя парентеральный, с теми же особенностями, которые свойственны вирусному гепатиту В.

Естественная восприимчивость людей. К вирусу гепатита дельта восприимчивы все лица, больные вирусным гепатитом В или являющиеся носителями возбудителя этой инфекции.

Основные эпидемиологические признаки те же, что и при вирусном гепатите В.

Инкубационный период 2-10 нед.

Основные клинические признаки те же, что и вирусного гепатита В, но с преобладанием тяжелых форм. О суперинфекции вирусом гепатита дельта свидетельствуют повторный подъем уровня ферментов крови в остром периоде болезни, а также резкое ухудшение состояния больного хронической формой вирусного гепатита В.

Лабораторная диагностика осуществляется путем обнаружения серологических маркеров вируса гепатита дельта, включая антиген и антитела к этому вирусу.

Диспансерное наблюдение за переболевшим такое же, как при вирусном гепатите В.