Инфекционные болезни

Инфекционный лимфоцитоз

Ст. Димитров, Ш Ниньо, Д. Доспевски, Др. Бобев, А. Ангелов

Инфекционный лимфоцитоз - это заболевание, при котором клиническая картина и изменения в периферической крови напоминают инфекционный мононуклеоз.

Чаще всего наблюдается в школьном возрасте. Протекает с клиническими симптомами инфекции верхних дыхательных путей, сопровождаемой субфебрильной температурой. Объективное исследование указывает на наличие лимфаденопатии слабой степени и спленомегалии. Лейкоцитоз достигает 50 000-100 000 с преобладанием зрелых лимфоцитов. Встречаются единичные атипичные мононуклеарные клетки, а в некоторых случаях и абсолютная эозинофилия. Лечение симптоматическое.

ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ

Лимфоцитопения имеется в тех случаях, когда абсолютное число лимфоцитов ниже 1500 в I мм3. Наблюдается при тяжелых физических усилиях, при дефиците пиридоксина, при состояниях острого живота (острая кишечная непроходимость, острый аппендицит и др ). Выделяемые при этом токсины вызывают усиленное выделение кортикостероидов и АКТГ, которые обуславливают боль. Количество лимфоцитов резко уменьшается при хронической миелогенной лейкемии, при остро протекающих и далеко зашедших случаях злокачественного лимфогранулематоза. Лимфоцитопению можно наблюдать и при уремии. Известен гак наз. алимфоцитоз Гланцманна-Риниксса.

ЛЕЙКЕМИИ

Лейкемии делят на острые и хронические. Дети болеют главным образом острыми лейкемиями. Существует и третья группа - редкие и особые формы лейкемий, которые обладают клиническими и цитологическими особенностями.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКЕМИИ

Острая лейкемия - системное злокачественное заболевание органов кроветворения и крови. Для него характерно разрастание патологических клеток (парабластов) в костном мозге, крови и внутренних органах.

Этиология неизвестна. По всей вероятности, существует комплекс обуславливающих заболевание причин.

Хромосомные изменения и лейкемии.

Приблизительно у 60-70 больных лейкемией обнаруживают хромосомные аномалии в отношении числа и структуры. Эти изменения не представляют собой специфической находки. Аномалии сохраняются в течение всей болезни. Относительно часто они представлены анеуплоидией (отсутствие или добавление хромосом) или полиплоидией (увеличение в 2 и более раз нормального числа хромосом), а структурно - делециями и транслокациями. Имеется предположение, что при лейкозах наступает аутосомная мутация, которая приводит к анеуплоидной клеточной линии. Принято считать, что механизм генетического изменения представляет собой нарушение (врожденное или приобретенное) в неизвестном локусе, регулирующем клеточное деление. Важно отметить, что число лейкемических клеток с патологическим кариотипом в костном мозге значительно снижается при ремиссии до полного исчезновения и заметно растет при рецидиве. В каждом отдельном случае хромосомная аномалия одна и та же.

При характерной для взрослых форме хронической миелогенной лейкемии в значительном числе случаев обнаруживают структурную аномалию - филадельфийскую хромосому (Ph1). Она представляет собой делецию длинного плеча малой акроцентрической хромосомы - 22-я хромосома в кариотипе. Ph1 хромосом обнаруживают только в гемопоэтических клетках; в соматических она отсутствует. Обнаруживается еще до появления первых клинических признаков болезни, во время ее полного развития и при ремиссиях после лечения.

Основным моментом в патогенезе является то, что лейкемогенные факторы вызывают мутации в гемопоэтических клетках, которые реагируют как лейкемические; неудержимый рост, невозможность отдифференцирования и анормальный способ созревания.

Частота.

Наиболее часто острая лейкемия встречается в возрасте от 3 до 6 лет. Мальчики болеют несколько чаще девочек. У детей в значительной степени преобладает острая лимфобластичная лейкемия. Различные цитологические формы острых лейкемий распределяются следующим образом: острая лимфобластная лейкемия - 80%, острая нелимфоидная лейкемия - 15%. Хроническая миелогенная лейкемия встречается в 5% всех случаев лейкемий у детей. Наличие хронической лимфобластной лейкемии не доказано категорично у детей, хотя описаны единичные случаи.

Морфология лейкемических бластных форм (парабластов) следующая: парабласты - патологические молодые и незрелые клетки в отклонениями с отношении формы и величины клетки и ядра и соотношения ядро - цитоплазма. Они отличаются некоторыми особенностями структуры ядра и его хроматина, числа ядрышек и включений в цитоплазме. Парабласты имеют некоторые характерные для них особенности: увеличение размера и числа ядра (многоядерность), анормальное число ядрышек в ядре, вакуолизация цитоплазмы и ядра, наличие азурных или нейтрофильных гранул в цитоплазме (промиелоцитарные парабласты). Иногда отмечаются большие различия в морфологии парабластов, что затрудняет их отнесение к той или оной группе. Обычно у одного больного наблюдаются парабласты одного вида. Важное значение для их разграничения имеет цитохимическое исследование. Это связано с методами лечения лейкемии, выбор которых определяется видом парабластов.

Лейкемические клетки делят на две группы:

1) лимфоидные (лимфолбластные)

2) миелоидные (миедобластные, промиелоцитарные, моноцитарные).

Лимфобластные - мелкие клетки (как лимфоциты) или более крупные, со скудной базофильной цитоплазмой, которая может содержать вакуоли (проявление дегенерации). Ядро круглое, гонкой сетчатой хроматиновой структуры. Содержит одно или больше ядрышек. Цитохимически наблюдается специфически положительная ПАС-реакция (наличие гликогена, крупных гранул).

Миелоидные парабласты напоминают нормальныхе представителей гранулоцитарного ряда. Скудная или обильная цитоплазма содержит многочисленные (при промиелоцитарных формах) или единичные грануляции (при миелобластных формах). Иногда обнаруживаются тонкие, подобные иглам и окрашенные в красный цвет включения (тельца Ауэра). Ядро - с нежным сетчатым хроматином, содержит ядрышки. Цитохимически устанавливается положительная пероксидаза. Моноцитарные парабласты отличаются сероватой окраской цитоплазмы (которая иногда имеет неясные границы) и многоядерным или своеобразно дольчатым ядром тонкой сетчатой структуры с ядрышками или без них. Цитохимически эти парабласты положительны в отношении неспецифической нафтол-А-эстеразы, подавляемой фтористым натрием. Существуют и так наз. недифференцированные парабласты, морфологически напоминающие в некоторой степени лимфобласты, но обладающие весьма молодой структурой ядерного хроматина (как в ретикулярной клетке). Их происхождение принято вести от недифференцированной первичной зародышевой гемопоэтической клетки. Эти клетки не дают характерных цитохимических окрашиваний.

Наблюдаемые различия в отношении терапевтического эффекта и продолжительности ремиссий дали достаточно оснований допустить, что острая лейкемия гетерогенное заболевание, при котором преимущественно морфологические особенности бластной популяции обуславливают существование отдельных клеточных вариантов. Установленные различия в цитоморфологической характеристике бластных клеток лимфоидного ряда, отражающие и место наступивших матурационных нарушений, были приняты в качестве критерия субклассификации острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ).Таким образом морфологическая характеристика бластных клеток очертилась как надежный прогностический признак, в значительной мере отражающий и возможности тотальной терапевтической стратегии. Созданные предпосылки для дифференцированного терапевтического подхода были оптимально и рационально использованы для продления ремиссий и сокращения процента роковых осложнений, вызванных цитостатической терапией.

Стремление к непрерывному расширению и обогащению классификации острой лимфобластной лейкемии было уместно и продиктовано практическими соображениями, связанными, в первую очередь, с эволюцией заболевания Применение конвенциональных цитохимических исследований бластных клеток при острой лимфобластной лейкемии не оправдало возлагавшихся на них надежд прогностического критерия. Впоследствии в повседневные цитохимические исследования были введены новые цитохимические реакции, среди которых кислая фосфатаза оказалась критерием с несомненными дифференцирующими и прогностическими возможностями. В настоящее время вполне точно установлено, что сильно положительная реакция на кислую фосфатазу является своеобразным цитохимическим показателем, типизирующим бластную популяцию и указывающим на неблагоприятное развитие заболевания

Клиника.

Острый лейкоз начинается чаще всего незаметно и редко - неожиданной вспышкой. Начальные симптомы не бывают характерными: общая слабость, легкая утомляемость, нежелание играть, отсутствие аппетита, похудание, боли в длинных костях и суставах (чаше всего у детей дошкольного возраста). Нередко обнаруживают тонзиллит, боли в животе. Наблюдаются либо фебрильное состояние, либо явления предшествующей лейкемии острой инфекции. Клинические симптомы разнообразны и могут напоминать разные нозологические единицы. Характерными для острой лейкемии являются анемия, тромбоцитопения, специфические цитологические изменения в периферической крови и костном мозге, увеличение лимфатических узлов (в 30-70% случаев), селезенки (в 70-80%) и печени (в 60- 70%). Анемия резкая. Кожа - характерного лимонно-желтого цвета. Расширение сердца, систолический шум и тахикардия наблюдаются часто. Петехии и пурпурные пятна на коже могут быть первыми признаками болезни. Они появляются либо спонтанно, либо после травм. Часто бывают носовое кровотечение и кровоизлияния в полость рта, а реже мелена. Важными являются признаки, обусловленные пролиферацией лейкемических клеток в различных органах. Лимфатические узлы генерализированно умеренно или, реже, значительно увеличены. Они плотно yпруги и, без сращений друг с другом, неболезненны и могут быть начальным симптомом приблизительно в 1/3 случаев. Увеличение средостенных лимфатических узлов может дать локальные симптомы средостенной опухоли. Частым симптомом является несильно выраженная гепатомегалия. Спленомегалия - весьма частый признак. Селезенка умеренно плотная и гладкая. У 5% больных лимфатические узлы, селезенка и печень значительно увеличены. Иногда увеличиваются яички и почки. Весьма редко обнаруживают альбуминурию. Редко встречаются узловатые кожные инфильтраты, главным образом при острой гранулоцитарной лейкемии.

Особого внимания заслуживает косто-суставной синдром. Боли в костях и суставах могут преобладать в клинической картине. Боли локализуются в длинных костях, реже в суставах, которые почти никогда не бывают опухшими. Боли - следствие лейкемических инфильтратов под надкостницей или разрушения кости. Рентгенографически чаще всего обнаруживают периостальные наслоения и очаговый остеопороз в медуллярной и кортикальной части костей или генерализированный остеопороз, поражающий обычно позвонки. Остеопороз может привести и к спонтанным переломам.

Наиболее существенными для диагноза являются изменения в крови и костном мозге. Анемия - нормохромная и нормоцитарная. Число ретикулоцитов снижено. Могут наблюдаться единичные эритробласты в периферической крови. Тромбоцитопения встречается у 50% заболевших. Число лейкоцитов варьирует: приблизительно у половины больных оно в норме, у 20-30% наблюдается сильная лейкопения (ниже 3000 в 1 мм), а у остальных - лейкоцитоз различных степеней. Число лейкоцитов может быстро (в течение нескольких дней) перемениться. Приблизительно у 10-15% больных лейкемия начинается с гиперлейкоцитоза (более 50 000 лейкоцитов в 1 мм3). Эти формы протекают тяжело и часто заканчиваются кровоизлияниями в мозг вследствие разрыва переполненных бластными клетками кровеносных сосудов. Массивная клеточная деструкция приводит к гиперурикемии, нередко сопровождаемой острой почечной недостаточностью. Эти формы имеют подчеркнуто неблагоприятный прогноз. Если и бывают ремиссии, то они непродолжительные.

В периферической крови преобладают или встречаются исключительно парабласты. Картина однотипна. Однако лейкемические клетки могут быть и единичными. В костном мозге парабласты изобилуют даже в тех случаях, когда их нет в периферической крови. Гранулоцитопоэз и эритропоэз значительно ослаблены, причем весьма часто не встречаются нормальные клетки этих рядов. Число мегакариоцитов снижено или доведено до нуля. Весьма редко в костномозговом пунктате в данном месте не обнаруживают типичных для лейкемии изменений. При повторной пункции в другом месте находят характерную для лейкемии картину. Иногда в начале заболевания данные миелограммы говорят об апластической анемии, а позже (спустя несколько недель или месяцев) появляются парабласты.

В некоторых случаях острые лейкемии могут быть представлены так наз. опухолевыми формами, отличающимися большой инвазивностью. Лейкемические клетки обладают выраженным полиморфизмом и цитологическими признаками злокачественности. Сравнительно часто наблюдается картина средостенной опухоли при значительном увеличении лимфатических узлов в средостении. При хлороме (миело-бластной лейкемии) обнаруживают множество опухолей, окрашенных видоизменным порфирином в зеленоватый цвет (часто в черепе и главным образом в области орбит). Сыворотка у таких больных - зеленоватого оттенка. В костном мозге, периферической крови и допускающих пунктирование опухолях обнаруживают парабласты. Опухоль может локализироваться в средостении, в перитонеальных лимфатических узлах, в черепе и в других местах. Как отмечают многие авторы, правильнее различать лейкемии по цитоморфологическим и цитохимическим признакам бластных клеток. Это имеет отношение к их лечению.

Поражения нервной системы.

В настоящее время лишь у небольшого процента детей с острой лейкемией образуются лейкемические инфильтраты в центральной нервной системе, которые не всегда выражены клинически и лишь путем систематических люмбальных пункций можно обнаружить в спинномозговой жидкости признаки заболевания. Наблюдаются обычно симптомы повышения внутричерепного давления: упорная головная боль, рвота, нарушения зрения (с застойными сосками) и кровоизлияния в сетчатку (менингеальный синдром).

Обычно эти симптомы проявляются в первый год ремиссии (так наз. лейкемический менингоз). Чем дольше живут больные, тем чаще возникает лейкемический менингоз. У больных с непроведенными профилактическими мероприятиями это состояние встречается у 35-65%, даже до 67% больных, а при проведении профилактики - у 6-12%. При субарахноидальной лейкемической инфильтрации давление в спинномозговой жидкости повышено, отмечается гиперпротеинорахия и парабластный плеоцитоз (от 50 до 5000 в 1 мм'). Лейкемические инфильтрации могут охватить мозговые оболочки, мозговое вещество или то и другое. У этих больных возможны следующие клиническиие симптомы: параличи черепно-мозговых нервов и некоторые общие симптомы, такие как сонливость, усиленный аппетит, ожирение мозга, быстрое увеличение роста и пр. В отдельных случаях наблюдались слепота и психические расстройства.

При обнаружении гиперальбуминорахии следует подозревать наличие изолированных лейкемических инфильтратов только в мозговом веществе. Следует отметить, что у значительной части больных лейкемическим менингозом не обнаруживают парабластов ни в костном мозге, ни в периферической крови. В относительно немногих случаях наряду с менингозом наблюдается костномозговой к клинико-гематологический рецидив. Описанная выше клиническая картина касается главным образом лимфоцитоидной формы острой лейкемии.

Острая промиелоцитарная форма лейкемии отличается обильной кровоточивостью слизистых и внутренних органов, объясняемой несколькими факторами: выраженной тромбоцитопенией, недостатком плазменного коагуляционного фактора V, усиленным фибринолизом. Не отмечается увеличения лимфатических узлов, селезенки и печени. Наблюдаются выраженная анемия и склонность к изъязвлению слизистой полости рта с вторичными инфекциями. Прогноз весьма неблагоприятный. Болезнь почти не поддается лечению.

При острой миелоцитарной лейкемии чаще всего лейкоцитоз сильно выражен. Клиническая симптоматика богаче и не всегда имеется подчеркнутая склонность к кровоточивости, как при промиелоцитарной лейкемии.

Моноцитарная лейкемия может начаться внезапно или незаметно, протекает остро и может привести к смерти за несколько дней или недель. При сверхострых формах селезенки лимфатические узлы и печень увеличены. Относительно часто встречается и начальная шейная аденопатия и гипертрофический геморрагический гингивит. На коже могут появляться макулезные, папулезные и главными образом буллезные высыпания, напоминающие гнойные пузырьки.

Миеломоноцитарная лейкемия наблюдается у детей раннего возраста (до 4 лет). В 1/3 случаев возникает на втором году жизни. Болеют преимущественно мальчики. Начало нехарактерно - общие симптомы, упадок сил, отсутствие аппетита, похудание. Вскоре появляется резкая бледность и быстро развивающиеся гепатомегалия и главным образом спленомегалия, наряду с генерализированным увеличением лимфатических узлов, геморрагическими проявлениями и рецидивирующими инфекциями. Клиническая картина характеризуется быстрым увеличением селезенки, которая уплотняется, опускается ниже линии пупка и достигает малого таза. У больных наблюдается кожная сыпь: рассеянные макуло-папулезные высыпания геморрагического характера, представляющие собой в гистологическом отношении гистиомоноцитарные инфильтрации дермы без признаков злокачественности. Проявляются и пятна цвета „кофе с молоком". Никогда да не бывает поражения могзовых оболочек и яичек.

Гематологические признаки следующие:

1) гипохромная анемия (иногда весьма сильно выраженная) с анизопойкилоцитозом, с наличием эритробластов в периферической крови;

2) лабильный гиперлейкоцитоз (от 20 000 до 150 000 лейкоцитов в 1 мм3) и тромбоцитопения.

Гемограмма отличается наличием моноцитоидных клеток. Это клетки значительных размеров и неправильной формы с дугообразным, часто оттесненным к периферии клетки ядром. Оно может быть продолговатым, вогнутым или неправильной формы, с рыхлым хроматином молодой структуры и редко встречающимися ядрышками. Цитоплазма обильная, серо-голубоватой окраски и содержит мелкие азурофильные грануляции. Наблюдается множество незрелых миелобластов.

Болезнь имеет характерное развитие. Легальный исход обычно является следствием инфекции Лечение проводят пуринетолом. Цитостатики действия не оказывают. Миеломоноцитарную лейкемию некоторые авторы идентифицируют с инфантильной формой хронической миелогенной лейкемии.

Течение острой лейкемии.

Течение острой лимфобластной лейкемии, если ее не лечить, непродолжительно. Смерть большей частью наступает через 4-6 мес от начала заболевания вследствие инфекции или кровоизлияний. Антибиотики и гемотрансфузии оказывают лишь преходящий благоприятный эффект. Лечение современными антилейкемическими средствами позволяет продлить срок выживаемости. Добиваются ремиссий, которые можно поддерживать сравнительно долго (свыше 3 и 5 лет). В единичных случаях выживаемость свыше 10 лет.

Острая лейкемия новорожденного (врожденная лейкемия) Встречается весьма редко Отличается значительным лейкоцитозом, заболевание миелоидного типа с высоким процентом моноцитарных и промиелоцитарных парабластов. Быстро развивается анемия и тромбоцитопения В периферической крови часто обнаруживают эритробласты Для клинической картины характерны геморрагии (на коже, из пупка, из слизистых), значительная гепатоспленомеолия и узелковые кожные инфильтраты. Сравнительно часто у детей наблюдаются врожденные пороки развития (сердечно-сосудистые, скелета, болезнь Дауна и др) Этот вид лейкемии нельзя смешивать с неонатальным сепсисом, лейкемоидными реакциями, врожденным сифилисом, гемолитической болезнью новорожденного, врожденным токсоплазмозом Врожденная лейкемия имеет тяжелое течение и не поддается лечению современными химиотерапевтическими средствами Смерть наступает через несколько дней или через 2-3 нед.

Дифференциальный диагноз при острых лейкемиях затруднителен в связи с полиморфизмом клинических симптомов. В начале заболевания, когда возникают общие, нехарактерные признаки, можно подумать об инфекционной болезни (грипп, тиф, пневмония, тонзиллит). Сепсис не всегда легко ограничить, имея в виду бледность, гепато- и спленомегалию, анемию и геморрагический диатез. Могут возникнуть затруднения и при лейкемоидной реакции, иногда сопровождающей сепсис. При идиопатической тромбоцитопатической пурпуре Верльгофа отсутствует анемия, а в миелограмме отмечаются специфические изменения. Гистоцитоз X протекает чаще всего остро и имеет ряд признаков, общих с лейкемией. Отмечаются характерные изменения со стороны кожи (папулы с острыми верхушками, геморрагическая экзематозная сыпь), которые не наблюдаются при острой лейкемии. В пунктате из лимфатического узла и костного мозга обнаруживают единичные крупные регикулоэндотелиальные клетки с липоидными включениями. Они четко отличаются от парабластов. При панцитопениях и апластических анемиях миелограмма показыват прогрессивное уменьшение числа клеток всех трех рядов кроветворения.

В начальных фазах острой лейкемии клиническая и костномозговая картина может иногда совпасть с таковой при апластической анемии. При лейкемоидных реакциях невыраженная анемия и нормальное число тромбоцитов контрастируют с тяжелой анемией, тромбоцитопенией и спленомегалией у больных острой лейкемией.

Нейробластома может напоминать острую лейкемию (хлороз), в особенности при ее появлении в виде опухоли в глазнице (экзофтальм и кровоподтеки вокруг век и др.) Опухоль может дать метастазы в костный мозг (обнаруживают недифференцированные неопластические клетки, часто сгруппированные в псевдорозетки). В периферической крови редко находят патологические клетки. Для нейробластомы характерна ранняя анемия. Иногда прощупываются опухолевые массы в животе. Наблюдается и смещение почки. При рентгенологическом исследовании можно обнаружить остеолитические очаги. Метастазы поражают плоские кости. При наличии тромбоцитопении и спленомегалии картина сильно напоминает лейкемию. Диагноз ставят на основе тщательного изучения миелограммы и периферической крови. Злокачественный лимфогранулематоз следует отграничивать главным образом при средостенных формах. Болезнь Ходжкина лишь в далеко зашедшей форме может протекать с панцитопенией и геморрагическим диатезом, наряду с которым наблюдается и увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Поражения костного мозга при лимфогранулематозе наблюдаются весьма редко, иногда в миелограмме можно обнаружить клетки Березовского - Штернберга.

Инфекционный мононуклеоз отличается, прежде всего, легким течением, отсутствием значительной анемии и редко тромбоцитопенией. Атипичные лимфоцитарные клетки в морфологическом отношении легко отличить от парабластов. Затруднение в оценке могут создать некоторые редко встречающиеся лимфоцитоидные клетки, напоминающие лимфобласты (с молодым хроматиновым строением ядра и I-2 ядрышками). Однако пестрота атипичных клеток дает характерную для инфекционного мононуклеоза картину в периферической крови. Очень редко в сомнительных случаях приходится прибегать к костномозговой пункции в целях исключения лейкемии.

Острый инфекционный лимфоцитоз протекает весьма легко и может в некоторой степени напоминать острую лейкемию лишь высоким лейкоцитозом и максимальным лимфоцитозом. Лимфоциты однако зрелые. Не наблюдается увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.

В связи с относительно часто наблюдаемыми болями в костях и суставах у маленьких детей с острой лейкемией в начальной стадии болезни ее нередко принимают по ошибке за ревматизм. При лейкемическом менингозе, когда еще нет парабластов в периферической крови и костном мозге, можно думать о его дифференцировании от менингита или опухоли мозга. Анамнез и прослеживание течения болезни должны направить к верному диагнозу.

При моноцитарных и промиелоцитарных формах и вообще в терминальной стадии острой лейкемии наблюдаются гематемезис и мелена в связи с кровотечением и изъязвлением в желудочно-кишечном тракте, а также и вследствие тромбоцитопении. Нередко отмечаются и сопровождающие боли различной интенсивности. При такой симптоматике следует учитывать и возможность возникновения язвы желудка вследствие кортикостероидного лечения.

При рецидиве чаще всего появляются симптомы, сопровождавшие лейкемии в начале заболевания.

Прелейкемическая стадия.

В единичных случаях за несколько месяцев до проявления симптомов острой лейкемии обнаруживаются некоторые патологические отклонения, оцениваемые как прелейкемическая стадия болезни. Таковы лейкопения, анемия, тромбоцитопения (в отдельности или совместно). Анемия наиболее часто а пластическая, но может быть и гемолитической (с малым числом ретикулоцитов) пли аутоиммунной. Наблюдается также железодефицитная анемия, неподдающаяся лечению. Может развиться и панцитопения с данными на гиперспленизм в миелограмме. По прошествии прелейкемической стадии болезни лейкемия проявляется массовым поступлением в кровь и костный мозг парабластов с характерными клиническими признаками.

Особой клинической разновидностью острой лейкемии является так наз. „тлеющая" лейкемия (smouldering leukemia). У нее своеобразная симптоматика. Болезнь имеет большую протяженность и иногда более благоприятное развитие. Так же, как и прелейкемические состояния, „тлеющая" лейкемия наступает незаметно. Анемия или. реже, тромбоцитопения и лейкопения предшествуют ее появлению. Дети не выглядят тяжело больными. В клинической картине преобладают некоторые неярко выраженные общие симптомы: повышенная температура, отсутствие аппетита, потеря массы тела, ночное потение. При физикальном исследовании обнаруживают слабо выраженную бледность и геморрагическую пурпуру. Лимфатические узлы незначительно увеличены. Гепатоспленомегалии не наблюдается. В наиболее ранней стадии этой разновидности острой лейкемии в периферической крови не находят бластов: дифференциальная формула также в норме. В отличие от прелейкемических состояний, при „тлеющей" лейкемии в миелограмме обнаруживают парабласты, в связи с чем диагноз можно ставить уже при первом осмотре больного ребенка (но не в самой ранней стадии болезни). Содержание лейкемических клеток в миелограмме может быть различным: от 10-15 до 100%; чаще их число невелико. В части молодых клеток (от миелобласта до миелоцита) имеется некоторый атипизм: ядрышки хорошо очерчены, грануляции грубые и неровные. Характеристика проэритробластов мегалобластная. Дети болеют чаще „тлеющей" лейкемией. И здесь, как при прелейкемической стадии, обычно развивается острая миелоидная лейкемия.

К редким формам лейкемии относятся:

1. Базофильная лейкемия, протекающая остро с умеренным увеличением лимфатических узлов, сильно выраженной гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией и геморрагическим диатезом - кровоизлияния во внутренние органы, в первую очередь, желудочно-кишечный тракт. В периферической крови обнаруживают увеличенное число зрелых и антипичных базофильных лейкоцитов. Они преобладают и в костном мозге. С развитием болезни число их заметно нарастает. Грануляции их имеют характерный вид- крупные, неправильной формы, с зазубренными краями. Единичные грануляция этого типа обнаруживают и в нейтрофильных и эозинофильных клетках.

2. При эозинофильной лейкемии характерные для заболевания клинические признаки (увеличение лимфатических желез, печени и селезенки, анемия, тромбоцитопения) могут выявиться лишь терминально. В периферической крови эозинофильных клеток более 50%; в начале они могут быть зрелыми, а позже - антипичными. В костном мозге, как и в тканевых инфильтратах, преобладают те же эозинофильные клетки. С развитием болезни в периферической крови появляются миелобласты. Путем цитохимических и электронномикроскопических исследований обнаруживают патологические изменения в лейкомических эозинофильных клетках: крупные, с зазубренными краями и неправильной формы грануляции, фибриллярные образования. Увеличено отложение гликогена в цитоплазме, повышена активность фосфорилазы.

Эту форму лейкемии следует дифференцировать от эозинофильной лейкемоидной реакции (наблюдаемой при некоторых гельминтозах) и от диссеминированного эозинофильного коллагеноза.

3. Эритролейкемия весьма редкое заболевание с подчеркнуто неблагоприятным прогнозом. Представляет собой одновременно злокачественную пролиферацию эритро- и лейкопоэза. Характерны тяжелая анемия с множеетвом эритробластов в периферической крови, лейкоцитоз с клетками миелоидного ряда (парабласты), тромбоцитопения. Со стороны миелограммы выражена гиперплазия миело- и эритропоэза с признаками перерождения эритробластов. В конце заболевания в костном мозге и в периферической крови обнаруживаются множество парабластов, как при миелоиитарной лейкемии. Относительно часто наблюдаются хромосомные аномалии.

ХРОНИЧЕСКАЯ МИЕЛОГЕННАЯ ЛЕЙКЕМИЯ

Составляет 2-5% всех лейкемий в детском возрасте. Различают 2 клинические формы. Первая (взрослая) встречается у детей старше 8 лет и протекает как у взрослых. Начинается постепенно, с нехарактерных общих признаков: усталости, упадка сил, отсутствия аппетита. Постепенно увеличивается селезенка, которая может достигнуть до малого таза. Иногда, как вначале, так и по ходу болезни, появляются боли в крупных суставах, которые, однако, не опухают. Картина крови указывает на гиперлейкоцитоз (более 100 000 лейкоцитов в 1 мм3) со значительным сдвигом влево (до миелобластов). Преобладают миелоциты, метамиелоциты и сегментоядерные клетки. Наблюдаются и умеренная эозинофилия (5-8%), умеренная базофилия (4-8%), часто и невысокий тромбоцитоз (до 100 000 тромбоцитов в 1 мм3). Возможно и повышение уровня фетального гемоглобина. У некоторых больных появляется склонность к тромбозным процессам. В костном мозге заметно усиливается гранулоцитопоэз с преобладанием миелоцитов (больше, чем в периферической крови). И здесь наблюдается базофилия и эозинофилия, но умеренные. Эритропоэз значительно снижен. Количество мегакариоцитов нормально или несколько увеличено. Характерной особенностью является сниженная активность щелочной фосфатазы до ее полного отсутствия (но не всегда) в клетках гранулоцитарного ряда.

В клинике возможны некоторые особенности, затрудняющие лечение и ухудшающие прогноз. Это формы с ранним появлением сильно выраженной спленомегалии, налицо увеличение лимфатических узлов, тромбоцитопения и сильная анемия, выраженная эозинофилия и базофилия, которым обычно сопутствуют процессы тромбоза.

При цитогенетическом исследовании у большинства больных этой формой (взрослой) хронической миелогенной лейкемии обнаруживают филадельфийскую хромосому, являющуюся структурной аномалией. Бывают и случаи, когда эта аномалия отсутствует (филадельфия-отрицательные формы). В ряде подобных случаев щелочная фосфатаза в гранулоцитах имеет нормальные величины. По данным некоторых авторов, лейкоцитоз у этих больных умеренный и сопровождается сильной тромбоцитопенией. Все перечисленные явления указывают на ухудшение заболевания и быстрое наступление тяжелого бластоза.

Описаны случаи, при которых в клетках с филадельфийской хромосомой обнаруживают и другие аномалии: редупликация этой хромосомы, уменьшение общего числа хромосом. Взрослую форму миелогенной лейкемии лечат бусульфаном (милеран), обладающим избирательным цитостатическим действием в отношении белого ряда клеток крови. Болезнь заканчивается обострением - появлением значительно полиморфных и с признаками злокачественности миелоидных парабластов (так наз. бластная трансформация). При благоприятном течении и успешном лечении больные могут прожить 3-6 и более (свыше 10) лет.

Инфантильная форма хронической миелогенной лейкемии поражает детей раннего возраста (моложе 3-4 лет) и протекает более бурно. Наблюдаются неправильно повышенная температура, увеличение лимфатических узлов, умеренная гепатоспленомегалия. Селезенка не особенно велика. Число лейкоцитов в периферической крови относительно невысоко (40 000-80 000 в 1 мм5), несколько увеличено содержание миелобластов, атипичных моноцитов и лимфоцитов. Часты геморрагические явления и тромбоцитопения с уменьшением числа или отсутствием мегакариоцитов в костном мозге. Нередко обнаруживают значительные величины фетального гемоглобина (30-40%). Быстро развивается анемия. Активность щелочной фосфатазы в гранулоцитах в норме. Филадельфийской хромозомы не наблюдается. Лечение проводят пуринетолом, кортикостероидами, путем переливания крови и введения других средств, как при острой лейкемии.

Некоторые авторы приравнивают инфантильную форму хронической миелогенной лейкемии к миеломоноцитарной лейкемии по причине общих черт этих заболеваний: поражение в раннем детском возрасте, гепатоспленомегалия, генерализированная лимфаденопатия, геморрагический диатез, улучшение при лечении пуринетолом, неблагоприятный прогноз и, в первую очередь, морфологические особенности со стороны периферической крови и миелограммы.

Прогноз.

 В рамках утвержденных первостепенных прогностических факторов в настоящее время несомненное практическое значение имеет степень лейкоцитоза. Начальное число лейкоцитов в периферической крови не следует рассматривать как случайный лабораторный феномен, а как критерий, подсказывающий происхождение и кинетические особенности властной популяции. Многолетние наблюдения в этом отношении доказывают, что величины белых клеток крови являются надежнейшим прогностическим критерием.

Упомянутый комплекс дифференцирующих и рисковых критериев имеет несомненное значение при выборе подходящего терапевтического поведения, который следует иметь в виду и в качестве фактора, указывающего на возможность добиться продолжительных ремисий и полного выздоровления. Современная и адаптированная цитостатическая терапия значительно улучшили прогноз при острой лимфобластной лейкемии в детском возрасте. В 50% случаев при этой лейкемии наблюдаются продолжительные, более 5 лет ремисий, причем значительное число детей излечивается полностью. Приблизительно у 30% леченных нами детей острой лимфобластной лейкемией удалось добиться продолжительной ремиссии, причем в их число включаются и случаи, в которых были основные рисковые факторы.

В отличие от острой лимфобластной лейкемии, при острой нелимфобластной лейкемии и отдельных ее вариантах терапевтические возможности ограничены, в связи с чем весьма неблагоприятен и прогноз, а продолжительные ремиссии являются исключениями.

Лечение больных лейкемией - серьезная социальная проблема. Психологическая обстановка в семье больного ребенка имеет большое значение для успеха проводимого лечения. Только при полной уверенности, что диагноз правильный, о нем нужно сообщить обоим или, по крайней мере, одному из родителей, не пользуясь смягчающими выражениями: неясные объяснения могут возбудить нереальные надежды на улучшение. Следует сказать, что лейкемия не врожденное, не инфекционное заболевание и что не известно, как от нее уберечься. Нужно коротко объяснить природу заболевания, ее клинические симптомы, сказать, что в большинстве случаев удается добиться ремиссии, которые могут продлиться месяцы и годы. Отношение медицинского персонала к больному ребенку или юноше, больному лейкемией, должно быть разумным и по-матерински заботливым. Эти дети узнают о диагнозе в больнице или от приятелей и соседей. Если ими будет поставлен такой вопрос, то лучше врачу или родителям сказать, чем он болен. Детям с лабильной нервной системой можно объяснить, что они больны анемией. Родителям нужно знать, что лечение следует проводить систематически и непрерывно по точным указаниям врачей. Во время ремиссий ребенок лечится амбулаторно и в домашней обстановке, и обращаться с ним следует как со здоровым: посещение школы и т. д. Пребывание в больнице должно быть возможно минимальным.

Лечение острой лейкемии - трудная задача. Оно имеет целью добиться полной ремиссии, т. е. прекращения всех болезненных клинических признаков и восстановления нормального гемостаза, причем в миелограмме не должно обнаруживаться более 5% парабластов.

Лечение должно быть:

1) индукционным - с целью добиться ремиссии;

2) поддерживающим - во время ремиссий

3) общеукрепляющим, замещающим и симптоматическим - в борьбе с вторичными инфекциями, с побочным действием цитостатиков и другими осложнениями.

Чтобы добиться ремиссии и при поддерживающем, и реиндукционном лечении применяют различные антилейкозные средства:

1) кортикостероиды,

2) растительные алкалоиды (винкристин),

3) антиметаболиты фолиевой кислоты (аметоптерин или метотрексат),

4) алкилирующие лекарства (циклофосфамид),

5) пирамидиновые антиметаболиты (цитозинарабинозид),

6) антилейкемические антибиотики (рубидомицин) и другие лекарства (энзим аспарагиназа) и др.

Кортикостероиды стимулируют нормальное кровотворение и способствуют нормализации гемостаза. Главное действие остальных лекарств - цитодеструктивное. В некоторых случаях необходимо применять одновременно или последовательно больше одного цитостатика в целях подавления развития лейкемических клеток. В применяемой дозировке лекарства обладают побочными и токсическими действиями, которые нельзя упускать из виду. Обычно, когда удается добиться ремиссии, наступает стадия выраженной гипоплазии костного мозга. Чем раньше после постановки диагноза начато лечение, тем больше вероятность получения более скорой и полной ремисии и даже продолжения срока выживания.

Для лечения наиболее частой в детском возрасте острой лимфобластной лейкемии применяют различные схемы. Одной из наиболее подходящих является комбинация из дегидрокортизона и винкристина. Цитостатик применяют внутривенно 1 раз в неделю в одинаковых дозах (по 1,5 мг/м2 поверхности тела в 100 мл физиологического раствора). Лечение длится до наступления ремиссии. Чаще всего она наступает после 4-5 впрыскиваний. После четвертой инъекции делают миелограмму для подтверждения ремиссии. Винкристин применяют при полной бластной инфильтрации костного мозгa и при наличии 15-30 клеток в зрительном поле, но только в том случае, если лейкоцитов более 1500 в 1 мм3. Если не соблюдать этих условий, могут развиться тяжелая, трудно преодолимая аплазия костного мозга и септикопиемия. После четвертого применения винкристина производят костномозговую пункцию. Если после 4-6 вливаний винкристина ремиссия не наступит, следует применить другую схему лечения.

При гиперлейкоцитарных формах с признаками начальной гиперуринемии за день до реиндукционного лечения дают аллопуринол (милурит) в дозе 10 мг/кг массы в сутки, в два приема, вместе со щелочной водой 1500-2000 мл/м2 поверхности тела через рот или внутривенно. Лечение аллопуринолом продолжают до 5 дней, а иногда и дольше.

После появления ремиссии дозу дегидрокортизона снижают на 50% каждый день и при достижении 5 мг в сутки прекращают. С наступлением ремиссии детям в возрасте старше 2'/2 лет проводят облучение (на двух симметрических полях) рентгеновскими лучами. Применяют общую дозу 2400 рад за 3-4 нед. Могут появиться тошнота, рвота, головная боль, субфебрильная температура и склонность к лейкопении. Эти признаки не являются противопоказнием к продолжению облучения. Всегда появляется временная алопеция.

Непосредственно после появления ремиссии переходят к поддерживающей терапии, включающей:

1) пуринетол в дозе 50 мг/м2 поверхности тела или 2,5 мг/кг массы тела через рот, однокатно, по утрам;

2) метотрексат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю, через рот.

Первая инъекция - спустя неделю после окончания реиндукции первого месяца. Метотрексат можно вводить 1 раз в неделю внутримышечно в дозе 15 мг/м2 поверхности тела. При проведении поддерживающей терапии нужно следить за числом лейкоцитов. При лейкопении ниже 2000 лейкоцитов в 1 мм3 дозу снижают наполовину, а при 1000 лейкоцитов лечение прекращают до восстановления исходной величины.

Профилактическое облучение черепа производят только в том случае, если число лейкоцитов не ниже 2000 в 1 мм3. При более низкой границе прекращают применение только пуринетола. Одновременно с облучением вводят люмбально метотрексат (14 мг/м" поверхности тела) через каждые 4 суток, всего 5 впрыскиваний.

Реиндукционное лечение:

1) дегидрокортизон в дозе 40 мг/м2 поверхности тела (или 2 мг/кг массы тела) через рот ежедневно в течение 7 дней; затем дозу уменьшают постепенно и прекращают в течение нескольких дней.

2) винкристин в дозе 1,5 мг/м поверхности тела внутривенно, однократно. Реиндукции производят каждые 3 мес. Перед реиндукцией проверяют основные гематологические показатели.

Цитостатическое лечение по упомянутой схеме прерывают через 3 года после наступления ремиссии.

Комбинацией винкристин - дегидрокортизон добиваются ремиссии у 85-90% больных острой лимфобластной лейкемией. Средняя продолжительность ремиссии - более 36 мес, а осложнения в результате лечения незначительны.

Лечение гематологических рецидивов.

Применяют один из новых цитостатиков, который не был использован при реиндукционном лечении.

Такой комбинацией (рекомендуемой Mathe) является:

1) винкристин в дозе 1 мг/м2 поверхности тела в 1-й и 2-й день;

2) циклофосфамид (эндоксан) в дозе 400 мг/м2 поверхности тела на 3-й, 4-й, 5-й и 6-й день.

Эту схему называют синхронизирующей, так как к незавершенному еще действию одного добавляется действие второго цитостатика. После 2-3-недельного перерыва лечебный курс повторяют до наступления ремиссии. При недостаточном эффекте циклофосфамид можно заменить метотрексатом.

Лечение экстрамедуллярных рецидивов:

1. Лейкемический менингоз. Применяют метотрексат люмбально, через день, в возрастающих дозах (0,2-0,3- 0,5 мг/кг массы тела). Производят не более 6-7 введений. Часто состав спинномозговой жидкости нормализуется уже после 3-4 люмбальных введений лекарства.

2. Тестикулярный рецидив. Опухолевая инфильтрация одного или обоих яичек. Применяют рентгеновское облучение кастрирующими дозами 400-600 рад в зависимости от величины опухоли. При односторонней локализации рекомендуется хирургическое удаление яичка. При наличии медуллярного или клинико-гематологического рецидива (что бывает редко) применяют лечение подобное таковому при общем рецидиве.

Лечение острых миелобластных, промиелоцитарных и моноцитарных лейкемий - дело трудное и не столь эффективное, как при острой лимфобластной лейкемии. Ремиссий удается добиться в меньшем проценте случаев и они не столь продолжительны. В одну цитостатическую комбинацию включают:

1) алексан в дозе 120 мг/м2, внутривенно, в течение 7 дней подряд;

2) адрибластин 30 мг/м2 - в течение первых 3 дней добиваются ремиссии при острой нелимфобластной лейкемии в 60-67% случаев.

Осложнения при лечении острых лейкемий. При лечении острых лейкемий могут появиться ряд осложнений: гипоплазия костного мозга, инфекция и микозы, протекающие весьма тяжело, синдром исчерпывания плазменных коагуляционных факторов - коагулопатия потребления (при промиелоцитарных и моноцитарных формах острой лейкемии). Для лечения осложнений применяют кортикостероиды, витамины, антибиотики, нистатин, амфотерицин В, замещающие биологические продукты (кровь, тромбоцитарная и лейкоцитарная масса), фибриноген (гепарин) в подходящей и строго контролируемой дозе, при коагулопатии потребления и различные симптоматические средства. Лечение следует проводить компетентно, своевременно и настойчиво.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

Геморрагические заболевания составляют большую неоднородную группу болезней, для которой характерно преобладание в клинической картине геморрагического синдрома

Патогенез этого синдрома весьма разнороден, в связи с чем большое значение для его лечения имеет знание механизма нормального гемостаза.

Нормальным гемостазом называют совокупность физиологических реакций, направленных на прекращение возникшего в организме кровотечения.

Нормальный гемостаз зависит от состояния кровеносных сосудов, числа и функциональной способности тромбоцитов, уровня ионизированного кальция и плазменных факторов свертывания крови, а также и от состояния фибринолитической системы Кровеносные сосуды весьма активны при возникновении геморрагии поскольку в их стенках наступают условия для образования сгустка и его разрушения Они реагируют образованием сосудистого спазма, являющегося первым барьером на пути начавшегося кровотечения Нормальные тромбоциты играют исключительно важную роль в процессах нормального гемостаза Их активность обусловлена способностью продуцировать тромбоцитарные факторы, а также и переносить активную субстанцию к месту нарушения целостности кровеносного сосуда

Активность нормальных тромбоцитов реализуется благодаря их способности к адгезии, агрегации и вискозитегной метаморфозе Конечным продуктом активности тромбоцитов является образование так наз „тромбоцитной пробки', останавливающей кровотечение в том месте, где была нарушена целостность сосудистой стенки

Плазменные факторы коагуляции (всего 13) имеют в конечном счете целью образование кровяного сгустка.

Приняты следующие их названия и номерация:

Фактор I - фибриноген,

Фактор II - протромбин,

Фактор 111 - тканевой тромбопластин,

Фактор IV - кальций,

Фактор V - проакцелерин,

Фактор VI - считается идентичным фактору V. Этот фактор не имеет практического значения,

Фактор VII - проконвертин,

Фактор VIII - антигемофильный фактор А,

Фактор IX - антигемофильный фактор В,

Фактор X - фактор Проуэра-Стюарта,

Фактор XI - предшественник плазменного тромбопластина (РТА),

Фактор XII - - Хагеман-фактор,

Фактор XIII - фибринстабилизирующий фактор.

В нормальной плазме содержатся все необходимые для образования нормального сгустка факторы. Его образование является результатом взаимодействия двух систем внешней (extrinsic) и внутренней (intrinsic) систем свертывания крови, которые рассмотрим ниже

Внешняя система В основе этой системы лежит „тканевой фактор" (фактор III), содержащийся во всех клетках человеческого тела, но и в наибольшем количестве в матке, предстательной железе, легких и др. В здоровых тканях этот тканевой фактор находится в неактивном состоянии

Внешняя система включает ряд следующих одна за другой реакций, которые после добавления к плазме тканевых экстрактов и кальция приводят к коагуляции

Единственным этапом во внешней системе является реакция между тканевым фактором (фактор III) и фактором VII Комплекс обладает энзимоподобным действием в присутствии кальция и выступает в качестве кофактора для превращения фактора X в фактор Ха. Тканевой фактор состоит из фосфолипида, белка и холестерина, причем присутствующий в этом комплексе липопротсиновый фосфолипид в состоянии функционировать при образовании протромбокиназы Таким образом тканевой фактор обеспечивает себе фосфолипид. и обе системы, внешняя и внутренняя, обладают сходным действием после активирования фактора X. Исключение составляет лишь источник фосфолипида во внешнюю систему его доставляют тканевые факторы, а во внутреннюю систему - тромбоциты. Внешняя система не является абсолютно необходимой для образования сгустка, поскольку внутренняя система действует вполне независимо от тканевого фактора или от фактора VII. Тем не менее у индивидуумов с врожденным дефектом фактора VII отмечаются заметные расстройства коагуляции, причем сказывается физиологическое значение внешней системы. Сообщений о врожденных дефектах тканевого фактора нет.

Внешняя система может играть роль в ускорении свертывания крови, обеспечивая механизм быстрого образования небольших количеств тромбина. Образовавшийся таким образом тромбин может превратить факторы V и VII в более быстро реагирующие активные факторы, вызывая и способствуя агригации тромбоцитов, а также пуская в ход механизм образования фибрина

При образовании раны всегда освобождается неактивный тканевой фактор, содержащийся в интиме кровеносных сосудов. Затем его быстро активирует фактор VII в плазме.

Внутренняя система. Во внутренней системе свертывание начинается с активирования фактора XII при его контакте с инородной поверхностью (фактор контакта). Фактор XII может активировать и субстанции, с которыми он может соприкасаться и in vivo, например, коллаген, жирные кислоты и пр. Для активирования фактора XII не нужен кальций. В отсутствии фактора XI на инородной, контактной, поверхности фактор XII не активируется.

Тромбин - протеолитический энзим, атакующий фибриноген и превращая его в фибрин-мономер. В ходе нормального свертывания крови образуется достаточно тромбина для превращения плазменного фибриногена в фибрин. В результате образуется механически устойчивый и темостатически эффективный сгусток.

Существенной основой каскадной концепции свертывания крови является обстоятельство, что активными факторами свертывания являются энзимы, предназначение которых - активация других энзимов. Энзимагическая природа участвующих компонентов действительна и на тех этапах, когда осуществляется образование комплексов, поскольку и комплексы также энзимно активны. Энзимы - катализаторы, и малые количества их могли бы довести до образования большого количества субстрата конечного продукта. Если же таким компонентом является также энзим, как принято считать при каскадной концепции, то ряд таких реакций должен привести к быстро возрастающей энзиматической активности при наличии малою количества энзима на начальном этапе и к относительно огромному количеству энзима после нескольких этапов

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова