Рак молочной железы

Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита (Jane Е. Henney, Vincent Т. DeVita, Jr.)

Рак молочной железы весьма распространен среди женщин Западного полушария. В 1985 г. в США было зарегистрировано 119000 женщин и примерно 1000 мужчин с этим заболеванием. В последние годы наиболее частой причиной смерти женщин от злокачественных новообразований стал рак легкого, однако до недавнего времени первое место по летальным исходам при онкологических заболеваниях женщин занимал рак молочной железы, от которого в настоящее время в США ежегодно умирает примерно 38 400 женщин.

Факторы риска: этиология и эпидемиология.

В США нет женщины с таким низким риском заболевания раком молочной железы, который позволил бы исключить ее из общей программы медицинского просвещения и контроля за состоянием здоровья при достижении соответствующего возраста. Даже если не обнаруживаются факторы риска, то у одной из каждых 11 женщин в США развивается рак молочной железы.

К группе риска в убывающем порядке относятся женщины, у матерей которых еще до наступления менопаузы развился двусторонний рак молочной железы; женщины, кровные родственницы которых заболели дву- или односторонним раком молочных желез после наступления менопаузы; женщины в возрасте старше 50 лет, не имеющие детей или родившие первого ребенка в возрасте после 30 лет; женщины, в анамнезе которых есть указания на хронические заболевания молочных желез (особенно эпителиальная гиперплазия); женщины, подвергшиеся в раннем возрасте воздействию ионизирующей радиации в дозах, превышающих 0,5 Гр (50 рад), а также склонные к полноте.

За исключением плато в возрасте 50 лет, риск заболевания раком молочных желез с возрастом увеличивается. Раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы (после 55 лет) и/или нерегулярный менструальный цикл также относятся к факторам риска. Искусственно вызванная менопауза в возрасте до 35 лет в некоторой степени служит защитой от рака молочных желез; в этом случае примерно в три раза уменьшается риск его развития по сравнению с женщинами, у которых менопауза развивается как естественный процесс. То же трехкратное снижение риска отмечено у женщин, родивших первого ребенка в возрасте до 18 лет, по сравнению с женщинами, родившими первого ребенка в возрасте после 30 лет. Однако у женщин, родивших первого ребенка в еще более позднем возрасте, риск развития рака молочных желез незначительно выше по сравнению с нерожавшими женщинами.

Что касается семейной предрасположенности, то ее причины до сих пор недостаточно выяснены, хотя иногда отмечают факт наследования аутосомно-доминантного типа, по-видимому, патологического гена по материнской или отцовской линии. Этот специфический ген, как полагают, широко распространен, но отличается низкой пенетрантностью (проявляемость). Предполагают, что аллель, повышающий восприимчивость к подобного рода пенетрантности, связан с генным локусом, аллели которого обусловливают полиморфизм глутаматпируваттрансаминазы.

Молочная железа представляет собой один из многих органов, чрезвычайно чувствительных к воздействию ионизирующей радиации. Воздействие на нее ионизирующей радиации представляет значительную опасность злокачественного перерождения. Данные, подтверждающие это, основываются на результатах обследования женщин, переживших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, и женщин, подвергшихся облучению с лечебной целью, а также женщин, которым неоднократно проводили флюороскопическое обследование при пневмоторакальном лечении по поводу туберкулеза. При этом было показано, что существует прямая взаимосвязь между дозой ионизирующей радиации и повышением риска заболевания раком молочной железы, которую можно представить линейным графиком как при многократных малых дозах радиации, так и дозах, равных 0,5 Гр (30 рад). Повышен риск злокачественных новообразований молочной железы и у женщин, подвергшихся радиационным воздействиям в раннем подростковом возрасте. При этом ни дробность, ни прерывистость облучения не снижают риска заболевания, которое, может развиться в любое время, даже в возрасте после 45 лет. Интервал между облучением и началом болезни зависит от многих факторов, в том числе от возраста женщины, характера и степени ее дисгормональных расстройств (гормональный дисбаланс).

Распространенность рака молочной железы значительно варьирует в различных географических регионах и во многом зависит от миграции населения. Так, например, у женщин азиатского происхождения, проживающих в странах Востока, риск заболевания невелик. Несмотря на это, у женщин, чьи предки давно мигрировали на Гавайские острова или в континентальные регионы США, частота заболевания соответствует таковой у местных жительниц. Несмотря на то что в настоящее время еще не созданы четкие и доказательные гипотезы развития этого онкологического заболевания, нельзя сбрасывать со счетов в качестве предрасполагающих факторов и диетический фактор (потребление большого количества жира и склонность к полноте). Фактор питания может явиться, по-видимому, одним из условий разнообразных нарушений метаболизма эстрогенов и повышения их активности, способствующих росту опухоли.

Частота рака молочной железы варьирует и среди представителей разных расовых популяций. Она наиболее высока среди американцев, представителей европеоидной популяции, менее высока среди представителей негроидной популяции и низка среди американских индианок Нью-Мехико и филиппинок Гавайских островов. Влияние различий диетических факторов на распространение заболевания в настоящее время еще недостаточно изучено.

Большие дозы диэтилстилбэстрола могут стать причиной развития рака молочной железы и доброкачественных опухолей матки. Однако эстрогены в обычных дозах не вызывают повышения частоты рака молочной железы, а в сочетании с прогестероном могут оказать некоторое защитное действие на женщин в период наступившей менопаузы, у которых в семейном анамнезе отсутствуют указания на эту патологию. Точно так же пероральные контрацептивы комбинированного типа не повышают риска рака молочной железы и могут оказать защитное действие.

Красители волос и другие парфюмерные и косметические химические реагенты, часто используемые женщинами, также могут стать мутагенами, однако их достоверная этиологическая роль в развитии рака молочной железы до конца не выяснена.

В связи с относительно низкой частотой рака молочной железы у мужчин его этиология и эпидемиология изучены недостаточно. Тем не менее известно, что мужчины с измененным метаболизмом эстрогена, гинекомастией и/или синдромом Клайнфелтера, с травмой яичек или их атрофией вследствие орхита, развившегося как осложнение эпидемического паротита, или со старческими изменениями яичек относятся к группе риска.

Естественное течение болезни и прогностические факторы.

К одной из важнейших характеристик рака молочной железы относится его многоцентричность, так что примерно у 13 % больных микроскопические очаги инвазивной и неинвазивной формы рака выявляются не в том квадранте молочной железы, в котором локализуется первичный очаг, а в других ее квадрантах. Клиническое значение этих очагов неясно; они нетипичны для клинически выраженного множественного рака в одной молочной железе, а также для двусторонних злокачественных новообразований, развивающихся синхронно. Это подтверждается тем, что у женщин в возрасте старше 70 лет, умерших от других причин, частота клинически не проявляемой при жизни внутрипротоковой карциномы в 19 раз выше по сравнению с зарегистрированными случаями рака молочных желез. Подавляется ли этот не проявившийся при жизни рак молочной железы собственными защитными силами самого организма из-за недостаточной агрессивности опухоли или же она регрессирует в силу каких-то других причин, например при устранении вызвавшей его первичной доминанты, в настоящее время объяснить не представляется возможным. Результаты исследования лимфатических узлов на присутствие в них раковых клеток свидетельствуют о том, что инвазивность и метастазирование рака проходят несколько стадий, причем на некоторых из них, преимущественно на начальных, в недоминантных микроскопических очагах лимфатических узлов злокачественные клетки могут быть не обнаружены. Эта многоочаговость рака молочной железы служит центральным вопросом при обсуждении характера и объема необходимых лечебных мероприятий. Продолжительное наблюдение за женщинами, которым была произведена только сегментарная мастэктомия, и за женщинами, которым (по линии Национального проекта оказания хирургической помощи при заболевании раком молочной железы) после сегментарной мастэктомии было проведено облучение, по-видимому, позволит получить окончательный ответ на вопрос о правомочности самого существования многоочаговых (многоцентричные) форм рака молочных желез.

Размер первичной опухоли, от которого во многом зависит клинический исход заболевания, можно легко определить путем пальпации и маммографии. Опухоль размером менее 2 см в прогностическом отношении более благоприятна. Ее размер коррелирует с вероятностью вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов, что также имеет прогностическое значение. Так, например, при опухоли размером менее 1,5 см вероятность метастазирования в лимфатические узлы составляет 38 %, тогда как при размере 5,5 см и более она достигает 70 %. Существует также определенная корреляция между увеличением размеров опухоли и определением четырех подмышечных лимфатических узлов с метастазами или более.

Установление факта вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов и их числа имеет решающее значение. Гистологические признаки метастазов в подмышечные лимфатические узлы не определялись у 83 % больных, симптомы болезни у которых отсутствовали в течение 5 лет. В течение того же периода симптоматика отсутствовала у 50 % больных с метастазами в 1-3 лимфатических узла и у 21 % - в четыре лимфатических узла и более.

Бессимптомный период и состояние лимфатических узлов

Источник: Национальная программа оказания хирургической помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы.

Группа больных с метастазами в четыре подмышечных лимфатических узла и более неоднородна по прогнозу, поскольку у 25; % из тех, у которых в процесс вовлечено 4-6 узлов, бессимптомный период более продолжителен (или 18 % от всех выживших), чем у тех, у которых метастазы определяются в 13 узлах или более. В отличие от определения размера первичной опухоли пальпаторное обследование подмышечных лимфатических узлов относится к методу, не позволяющему с достоверностью судить о вовлечении в опухолевый процесс их ткани. Примерно у 25 % обследованных больных, у которых пальпировались подмышечные лимфатические узлы, гистологические признаки злокачественного перерождения не определялись, и, наоборот, у 30 % больных, у которых они пальпаторно не определялись, при гистологическом исследовании было выявлено их раковое перерождение. Вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов с достоверностью можно определить только после их хирургического удаления.

Кроме величины первичной раковой опухоли и числа подмышечных лимфатических узлов с метастазами, к важным прогностическим факторам относятся эстрогеновые и прогестероновые рецепторы (ЭР и ПР соответственно) или их отсутствие. В отличие от размеров первичной опухоли, рецепторы сами по себе не служат прогностическим признаком степени вовлечения в процесс лимфатических узлов. Эстрогеновый рецептор способен связывать и переносить стероидные молекулы в ядра клеток для выполнения специфических гормональных функций. Продукция ПР раковыми клетками представляет собой, по всей вероятности, конечный этап метаболического механизма, регулируемого эстрогенами при вовлечении в него ЭР. Уровень связывающей способности ЭР выражается в фемтомолях (фмоль) на 1 мг белка цитозоля, причем ее уровень, превышающий 10 фмоль, считается положительным, 3-10 фмоль - промежуточным и ниже 3 фмоль - отрицательным. Положительный уровень соответствует степени дифференцировки клеток и их подтипу и служит мерой потенциальной способности опухоли реагировать на гормонотерапию. Выраженность и активность ЭР имеют тенденцию к усилению по мере увеличения возраста, в то время как выраженность ПР не зависит от него. Необходимо отметить, что у женщин с положительным уровнем ЭР прогноз более благоприятный, чем у женщин, у которых он промежуточный или отрицательный. Примерно 60 % женщин с далеко зашедшим заболеванием и положительным уровнем ЭР поддаются лечению гормональными препаратами, в то время как менее 10 % женщин с отрицательным уровнем ЭР реагировали на них.

К другим прогностическим факторам относятся возраст больных и статус в менопаузе. Наиболее благоприятен прогноз у женщин, находящихся в периоде постменопаузы, у которых первичная опухоль не достигает размера 2 см; уровень ЭР высокий и отсутствуют признаки метастазирования в подмышечные лимфатические узлы.

Скрининговые исследования. С целью выявления рака молочной железы на ранней стадии, что обеспечивает наиболее благоприятный исход, необходимо широкое профилактическое обследование женщин, у которых симптоматика болезни отсутствует. При этом в 90 % случаев новообразования в молочной железе обнаруживают сами женщины либо случайно, либо при целенаправленном самообследовании. В остальных 10% случаев их обнаруживает врач при массовых обследованиях женщин с помощью специальных методов, например маммографии.

В центре здравоохранения в Нью-Йорке с помощью маммографии ежегодно обследуют 62 000 женщин, при этом они проходят и физикальное обследование. За 10-летний период смертность обследованных женщин в возрасте 50 лет и старше снизилась на 30 % по сравнению с женщинами контрольной группы. В то же время продолжает широко обсуждаться риск профилактического облучения большого числа обследуемых женщин. Для получения высококачественных маммограмм женщин облучают в дозе не более 0,01 Гр. Считается общепринятым, что с помощью маммографии следует ежегодно обследовать всех женщин в возрасте старше 50 лет, у которых симптоматика отсутствует, и женщин в возрасте 40- 49 лет, относящихся к группе риска. К ней относятся женщины, у которых ранее был диагностирован рак молочной железы, а также женщины, матери которых или ближайшие родственницы были больны им. Независимо от возраста у всех женщин с пальпируемыми опухолеподобными образованиями в молочной железе или другими клиническими признаками, позволяющими предположить раковую опухоль, необходимо произвести биопсию. Маммография перед биопсией не рекомендуется, однако ее можно провести позднее для обеспечения хирурга дополнительной диагностической информацией. Другие скринирующие методы, например термография, менее опасны для больного, но недостаточно точны для того, чтобы быть единственными методами обследования. Кроме того, в качестве скринирующих методов в настоящее время используются ультразвуковое обследование и компьютерная томография.

Клинические стадии рака молочной железы и прогноз

Гистологические изменения.

Анатомические единицы молочной железы женщины представлены мелкими, средними и большими протоками. Опухоли могут развиваться из любой из этих структур, но карцинома чаще развивается из больших протоков. В 70-75 % всех случаев рак молочной железы не может быть дифференцирован по гистологическим признакам, поэтому инфильтрирующие карциномы протоков называют недифференцированными формами рака. Несмотря на малую величину первичной опухоли, эта форма рака часто метастазирует в подмышечные лимфатические узлы и ее прогноз наиболее неблагоприятен из всех разновидностей рака молочной железы. Опухоль имеет плотную консистенцию, поскольку в ней выражен фиброзный компонент. Инфильтрирующие дольковые, медуллярные, а также коллоидные (слизистые) опухоли молочной железы обычно определяются в их чистой форме, однако встречаются и смешанные формы, они составляют 20 % от всех форм рака молочных желез.

На дольковую карциному приходится примерно 5 % от всех злокачественных опухолей молочных желез, и развивается она обычно в малых концевых протоках. Она может быть инвазивной и распространяться за пределы протока, в котором развилась, и неинвазивной. При неинвазивной форме (карцинома in situ) анапластические клетки находятся внутри долек молочной железы, при инвазивной форме опухоль распространяется за пределы дольки или из концевого протока, из которого она развивается. При этом типе дольковой карциномы прогноз наименее благоприятен.

Медуллярная карцинома составляет 5-7 % от всех форм рака молочной железы. В отличие от внутрипротоковой карциномы эта опухоль четко инкапсулирована и часто достигает больших размеров, но не таких, как инфильтрирующая, и прогноз при ней, как правило, бывает благоприятным. К другой, медленно растущей инвазивной форме карцином, достигающей больших размеров, относится коллоидный (слизистый) рак, продуцирующий, на долю которого приходится 3-5 % от всех форм рака молочной железы. Он встречается у женщин в возрасте старше 70 лет и локализуется в легко доступных для пальпации участках молочной железы.

К редким гистологическим формам рака молочной железы, прогноз при которых благоприятен, относятся тубулярная, цистаденомная и секреторная карциномы. Последняя развивается преимущественно в детском или юношеском возрасте. К редким гистологическим формам рака с неблагоприятным прогнозом относятся чешуйчатая метаплазия и карциномы с элементами саркоматоза, костной или хрящевой метаплазии. Все они к моменту диагностики имеют большие размеры. К другим, гистологически дифференцированным, формам рака молочной железы следует отнести воспалительную карциному и болезнь Педжета.

Воспалительная карцинома отличается уникальными признаками, состоящими в том, что кожа, покрывающая молочную железу, становится эритематозной и утолщенной. Диагноз должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. В биоптатах, полученных из эритематозных участков кожи и окружающих их участков, внешне выглядящих неизмененными, находят недифференцированные раковые клетки, локализующиеся в подкожных лимфатических сосудах. При болезни Педжетта в эпителии соска определяются группы опухолевых клеток, но опухоль может представлять собой либо внутрипротоковую, либо инвазивную протоковую форму. Прогноз при этом зависит от гистологической формы рака.

После гистологического подтверждения раковой природы опухоли определяют ее стадию с использованием клинико-хирургических критериев. Кроме того, необходимо определить рецепторный статус опухоли для того, чтобы прогнозировать течение болезни и выбрать соответствующее лечение. Нередко отдаленные метастазы появляются на ранних стадиях заболевания, но дальнейшее метастазирование предусмотреть невозможно. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, печень, кости, кожу и легкие, тогда как надпочечники, почки, яичники, селезенка и щитовидная железа редко служат мишенями для метастазов.

Диагностика.

В 70-80 % случаев у больных в молочной железе появляются твердые на ощупь, четко отграниченные от окружающих тканей уплотнения. Если уплотнение фиксировано к коже или к глубокой мышце, или же если кожа железы отечна или вдавлен сосок, то с уверенностью можно поставить диагноз рака. Однако 75 % всех опухолей молочной железы бывают доброкачественными. Чаще всего (в 45 % случаев) раковая опухоль локализуется в верхнем наружном квадранте молочной железы, в 25 % случаев - в центральной или субареолярной (околососковая) области, в 15 % - в верхнем внутреннем квадранте, и только в 5 % - в нижнем внутреннем квадранте железы. Не спаянные с окружающими тканями подвижные опухолевидные образования с четко определяемыми границами у женщин в возрасте до 30 лет чаще представляют собой доброкачественные фиброаденомы. Иногда за аденому молочной железы может быть принят инфекционный мастит.

Сразу же после обнаружения в молочной железе четко отграниченных опухолеподобных образований необходимо собрать полный анамнез и провести полное обследование больной с инцизионной или пункционной биопсией. Опухоль молочной железы служит прямым показанием для ее биопсийного исследования независимо от результатов маммографии. Нет необходимости в проведении биопсии во время операции. Ранее считалось, что первичное биопсийное исследование следует проводить, когда больная находится под наркозом, и в том случае, если при гистологическом исследовании замороженной ткани опухоли определяли ее злокачественное перерождение, хирург сразу же производил радикальную мастэктомию. В настоящее время биопсию производят под местной анестезией, а период между диагностической биопсией и радикальной операцией или же началом лучевой терапии позволяет исключить возможность метастазов и дает возможность врачу всесторонне обсудить дальнейшее ведение больной. С целью определения очагов метастазирования больную следует расспросить и тщательно обследовать на предмет выявления болей в костях, неврологических признаков или изменений в поведении, которые указывают на необходимость искать отдаленные метастазы. Однако рутинное сканирование костной ткани при отсутствии симптоматики не проводится, поскольку это слишком дорогостоящее мероприятие. Подобно этому, радиоизотопное сканирование или компьютерную томографию печени и мозга следует проводить только у больных с аномальными психоневрологическими проявлениями или же при исследовании функций печени.

К двум редко встречающимся, но важным клиническим проявлениям рака молочной железы относятся воспалительная карцинома и болезнь Педжетта, о которых уже упоминалось. При воспалительном процессе определяются локальная гипертермия кожи, ее покраснение с границами, напоминающими таковые при рожистом воспалении. Эта форма рака молочной железы проявляется как системное заболевание, поскольку, помимо метастазов в подмышечные и надключичные лимфатические узлы, всегда определяются и отдаленные метастазы различной локализации, в связи с чем при ней требуется изначально скорее системное, нежели хирургическое, лечение. Прогноз при воспалительной карциноме чрезвычайно неблагоприятен. Несколько обещающие результаты получены при комбинированной химиотерапии в качестве начального лечения. При болезни Педжетта экзематозные изменения в околососковой области, в том числе зуд, чувство жжения, кровоточащие язвочки, выделения из них продолжаются в течение относительно продолжительного периода, а опухоль пальпируется у 2/3 больных. Прогноз зависит от проводимого лечения.

Исключительно редкой, но клинически значимой формой служит цистосаркома (cystosarcoma phyllodes), один из видов саркомы, которая может развиваться из фиброаденомы. Эта опухоль представляет собой гипертермичное, кистообразное образование мягкой консистенции. Классическим признаком раковой опухоли служат кровотечение из соска и пальпируемая опухоль. Однако при доброкачественной внутрипротоковой (интрадуктальная) папилломе сосок также кровоточит, но опухоль при этом не пальпируется. Эта доброкачественная опухоль обычно чрезвычайно мала, поэтому в большинстве случаев не определяется ни визуально, ни пальпаторно, однако при локализации в таком участке молочной железы, в котором она становится заметной, при надавливании на нее из соска может появиться кровянистое отделяемое. Исключительно редко выявляются и другие злокачественные новообразования неэпителиальной природы, например фибросаркома, лимфома, липосаркома и гемангиосаркома.

Воспалительные процессы.

У женщин старческого возраста расширяются протоки (доброкачественная эктазия) молочной железы в результате ее атрофии. В расширенных в области соска протоках накапливаются клеточный детрит и содержащие липиды массы, нередко развивается местное воспаление, присоединяются боли, а в связи с появлением отделяемого из соска, иногда кровянистого, и его ретракции (втяжение) бывает необходимо исключить воспалительную карциному. В этих случаях показано иссечение соска.

После травмы молочной железы, иногда настолько незначительной, что может оказаться незамеченной, могут развиться очаги жирового некроза. Они бывают представлены болезненным опухолевым узлом, иногда с экхимозами, вслед за которым могут образоваться участок атрофии и впадина. Дифференцировать жировой некроз от карциномы следует с помощью биопсии.

При тромбозе грудных и надчревных вен и склерозирующем подкожном флебите (болезнь Мондора), развивающихся после травмы или же без явно выраженных причин, в наружной половине молочной железы обнаруживают удлиненные тяжеподобные болезненные образования, распространяющиеся либо вверх в подмышечную, либо вниз в эпигастральную область. Они могут оставаться в течение продолжительного периода (более года), однако лечения при этом не требуется.

При саркоидозе очень редко в процесс вовлекается кожа грудной клетки, однако развивающийся при этом вторичный амилоидоз распространяется непосредственно на ткань молочной железы. В кожных складках молочных желез могут развиться эозинофильные гранулемы.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского