Гипонатриемия

Норман, Г. Левински (Norman G. Levinsky)

Патофизиология.

Гипонатриемия свидетельствует о том, что в тканевых жидкостях содержится чрезмерное количество воды по отношению к общему количеству растворенного вещества. Гипонатриемия - состояние, неидентичное дефициту натрия. Последний - это всего лишь одно из клинических состояний, при котором развивается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия бывает обусловлена недостаточной разбавляющей функцией почек. Нормальная реакция организма на разбавление концентрации тканевых жидкостей проявляется водным диурезом, корригирующим гипоосмотическое состояние жидких сред. Для нормального процесса водного диуреза необходимо три фактора: 1) угнетение секреции АДГ; 2) достаточное поступление натрия и воды в участки нефрона, ответственные за процесс разбавления [восходящее колено петли нефрона (Генле) и дистальная часть извитого канальца]; 3) нормальная функция указанных участков нефрона (реабсорбция натрия и непроницаемость стенки канальца для воды). Нарушение одного из трех перечисленных механизмов может вызвать у больных с гипонатриемией ослабление водного диуреза. Например, во-первых, секреция АДГ продолжается «чрезмерно» долго, несмотря на гипотоничность внеклеточной жидкости, что в норме служит сигналом для прекращения его секреции. Это происходит при неконтролируемой секреции АДГ в опухолевых образованиях или в результате каких-то неосмотических стимулов секреции. К последней причине относят сокращение объема тканевой жидкости, а также факторы, связанные с нервной системой (боль, эмоции). Во-вторых, натрий поступает в сегменты нефрона, ответственные за процесс разбавления, в недостаточном количестве, в результате чего образуется соответствующее количество неконцентрированной мочи. Неадекватное поступление канальцевой жидкости к дистальным участкам нефрона бывает при снижении СКФ и/или усилении реабсорбции в проксимальном канальце. Даже при отсутствии секреции АДГ дистальные участки почечных канальцев сохраняют некоторую проницаемость для воды. Небольшое ее количество постоянно мигрирует из гипертонической жидкости просвета почечных канальцев в интерстициальную жидкость, изотоническую в корковом слое почки и слегка гипертоническую - в мозговом. Количество воды, возвращаемое таким способом в канальцы, составляет все большую часть в объеме формируемой разбавлением мочи, поскольку сам процесс разбавления постепенно ограничивается из-за уменьшения поступления в эти сегменты нефрона натрия и воды. Следовательно, осмотическая концентрация мочи постепенно увеличивается. В отдельных случаях этот механизм может привести даже к экскреции мочи, осмотичность которой выше, чем плазмы, несмотря на отсутствие секреции АДГ. В-третьих, натрий переходит через стенку канальца в сегментах, которые отвечают за процесс разбавления, в недостаточном количестве или же эти сегменты слишком проницаемы для воды, несмотря на отсутствие АДГ. Один из трех приведенных механизмов может стать причиной гипонатриемии.

Виды гипонатриемии.

У больных при уменьшении объема внеклеточной жидкости доставка натрия и воды к участкам нефрона, в которых происходит процесс разбавления мочи, угнетена. Это происходит вследствие снижения СКФ, усиления реабсорбции в проксимальных отделах канальцев или вследствие одновременно того и другого. Уменьшение объема внеклеточной жидкости стимулирует секрецию АДГ. Эти изменения функции почек и секреции гормона ограничивают водный диурез. При уменьшенном содержании натрия (объеме жидкости) гипонатриемия сама по себе имеет небольшое клиническое значение. Ее основные клинические симптомы аналогичны симптомам при синдроме уменьшения объема внеклеточной жидкости. При уменьшении концентрации натрия в плазме более чем на 10-15ммоль/л редко не ослабляется тургор кожи или не наступает постуральная или антиортостатическая (в положении лежа) гипотензия и азотемия. Лечение должно быть направлено на коррекцию дефицита объема жидкости. У некоторых больных с дефицитом натрия (при его концентрации в плазме менее 125 ммоль/л) следует частично восполнять его путем внутривенного введения гипертонического раствора соли.

Гипонатриемия при отеках, обусловленных застойной сердечной недостаточностью, циррозом или нефротическим синдромом, как ни парадоксально, контролируется, по-видимому, теми же механизмами, которые лежат в основе развития гипонатриемии у больных с уменьшением объема внеклеточной жидкости. Несмотря на то что у большинства больных с отеками объем плазмы находится в пределах нормы или увеличен, полагают, что эффективный объем уменьшен из-за снижения минутного сердечного выброса или выхода жидкости из сосудистого русла. Уменьшение эффективного объема обусловливает сокращение доставки натрия и воды к сегментам нефрона, ответственным за разбавление мочи, в связи со снижением СКФ или увеличением реабсорбции в проксимальных отделах канальцев или в связи с одновременным протеканием этих процессов. При этом начинается зависимая от объема жидкости секреция АДГ. У некоторых больных с отеком эссенциальная гипонатриемия служит дополнительным патологическим механизмом (см. ниже). Тяжесть и частота развития гипонатриемии при отеках в какой-то мере коррелируют с выраженностью отека и серьезностью клинического состояния, обусловленного основным заболеванием. Обычно гипонатриемия развивается в разгар болезни, если потребление воды не ограничено. Сама по себе гипонатриемия не имеет большого клинического значения. Главными симптомами служат симптомы лежащего в ее основе заболевания. Тем не менее симптоматически значимая гипонатриемия наиболее часто встречается в связи с интенсивным лечением диуретиками или при избыточном пероральном или парентеральном введении разбавленных растворов.

Гипонатриемия при отеках быстро корригируется при эффективном лечении основного заболевания. Умеренная непрогрессирующая гипонатриемия, как правило, протекает бессимптомно. Попытки ее коррекции за счет ограничения потребления жидкости приведут к развитию чувства жажды и дискомфорту, не улучшив клинического состояния больного и не увеличив продолжительности жизни. Больным с выраженной или прогрессирующей гипонатриемией целесообразно несколько ограничить потребление воды, особенно при интенсивном лечении их мочегонными средствами. Однако для того чтобы избежать появления симптомов прогрессирующей гипонатриемии, часто оказывается достаточным умеренное ограничение приема воды (до 1000-1500 мл/сут). Более жесткое ограничение необходимо только в случае получения соответствующих результатов специальных клинических и лабораторных методов исследования. Поскольку у больных с отеками избыточно общее количество натрия во внеклеточной среде, им не следует назначать гипертонический солевой раствор, за редким исключением (состояние комы или судороги - клинические симптомы, свидетельствующие о крайней степени гипонатриемии), когда оправданы неотложные меры. В подобных экстремальных ситуациях для предотвращения дальнейшего увеличения объема внеклеточной жидкости необходимо одновременно начать введение фуросемида. Для коррекции выраженной гипонатриемии, не сопровождающейся увеличением объема внеклеточной жидкости, имеет смысл провести диализ.

На развитие натриемии, вызванной лечением диуретиками, влияют многочисленные причины. Выведение соли из организма сопровождается сокращением внеклеточного объема, что в свою очередь ослабляет с помощью уже упомянутых механизмов водный диурез. Фуросемид, этакриновая кислота и тиазиды угнетают реабсорбцию соли в сегментах нефрона, в которых происходит процесс разбавления мочи, и, следовательно, непосредственным образом ограничивают водный диурез. Тиазиды, по-видимому, относятся к тем диуретикам, которые чаще всего служат причиной гипонатриемии. Это, вероятно, происходит из-за того, что тиазиды затрудняют образование гипотоничной мочи, угнетая реабсорбцию натрия в дистальном извитом канальце, и в отличие от диуретиков, работающих в петле нефрона (Генле), не ограничивают концентрацию мочи и не уменьшают задержку воды путем затруднения переноса солей через стенку канальца на участке петли. Кроме того, дефицит натрия, вызываемый многими диуретиками, имеет значение в развитии гипонатриемии с помощью не понятых еще механизмов. Гипонатриемия вследствие лечения мочегонными встречается часто, но по тяжести она незначительна. Однако у больных, получающих диуретики и потребляющих большое количество воды или других гипотонических жидкостей, может развиться умеренная или выраженная гипонатриемия. Прогрессирующая гипонатриемия осложняет лечение диуретиками у больных с отеком, основное заболевание у которых может вызывать ее и которым могут быть назначены большие дозы мочегонных препаратов. Лечение при гипонатриемии, вызванной диуретиками, заключается в ограничении потребления воды и восполнении дефицита калия.

Гипонатриемия бывает обусловлена нарушением экскреции воды, причем независимо от выраженного дефицита или избытка соли. В этом случае объем внеклеточной жидкости умеренно увеличен. Поскольку избыток воды пропорционально распределен как во вне-, так и во внутриклеточном пространстве, во внеклеточном задерживается лишь 1/3 этого избытка. Если при олигурии не ограничить количество жидкости, вводимой внутривенно или перорально, то у боль ного может развиться гипонатриемия разведения. Так, у больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью постепенно снижается способность выводить нормальный объем разбавленной мочи. Регуляция потребления воды по чувству жажды обычно предупреждает развитие гипонатриемии разведения. Однако увеличение ее потребления, например при назначении усиленного питья, ускоряет развитие гипонатриемии. Поскольку при хронической почечной недостаточности способность организма регулировать экскрецию соли также ограничена, то у многих больных гипонатриемия сопровождается отеком или дефицитом соли. Если функция почек не нарушена, водный диурез может быть временно ограничен за счет секреции АДГ, вызванной различными нервными стимулами (например, боль) и наркотиками. В послеоперационном периоде эти причины на фоне получения больным больших объемов гипотонических жидкостей могут привести к гипонатриемии. Обычно ее этиология становится ясной после клинического обследования и тщательного определения объема потребления и выведения жидкости. Этот вид гипонатриемии корригируется путем ограничения воды. Внутривенно гипертонический солевой раствор следует вводить только при появлении выраженной симптоматики заболевания.

У больных с синдромом хронической неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) гипонатриемия обусловлена в основном накоплением в организме воды. Наряду с этим продолжительные потери с мочой натрия имеют значение в его умеренно выраженном отрицательном балансе. Выведение натрия с мочой связано с умеренным увеличением объема тканевой жидкости, поэтому его можно устранить при ограничении количества потребляемой жидкости. Механизмы, с помощью которых происходит усиленная экскреция натрия при увеличении объема внеклеточной жидкости, уже были рассмотрены. Для СНАДГ типична особая совокупность клинических признаков: 1) моча не достигает максимальной величины разбавления даже несмотря на то, что в результате водной нагрузки наступает заметная гипонатриемия; в большинстве случаев ее осмотичность превышает таковую плазмы; 2) СКФ находится в пределах нормы или повышена, о чем свидетельствует нормальное или уменьшенное количество в плазме креатинина и мочевины; если СКФ не изменена, то образование гипертоничной мочи предположительно свидетельствует о секреции АДГ; 3) при нагрузке жидкостью (даже если это солевой раствор) гипонатриемия усугубляется вследствие накопления воды и выведения натрия с мочой; следует отметить, что при крайней степени гипонатриемии потеря натрия при увеличенном объеме внеклеточной жидкости может быть минимальной или даже отсутствует; 4) гипонатриемию и выведение натрия с мочой корригируют путем ограничения потребления жидкости. Это помогает отличить СНАДГ от умеренного сокращения объема тканевой жидкости как причины гипонатриемии у больных, у которых затруднена диагностика. Ценным в этом отношении может оказаться и определение содержания в плазме мочевой кислоты. Поскольку ее экскреция колеблется в соответствии с величиной эффективного объема внеклеточной жидкости, то при сокращении последнего обычно определяется гипер-, а при СНАДГ - гипоуремия.

Часто СНАДГ обнаруживают у больных с овсяноклеточным раком легкого. Однако есть сведения, что этот синдром встречается и при других формах новообразования. У некоторых больных опухоль секретирует АДГ или вещество, обладающее аналогичной биологической активностью. Синдром отмечали также у больных при болезнях ЦНС, включая менингиты, энцефалиты, опухоли, травму, инсульт и порфириновую болезнь. Принято считать, что у этой категории больных АДГ секретируется в ответ на прямое раздражение осморецепторов гипоталамуса. Помимо опухолевых заболеваний, СНАДГ может проявить себя и при инфекциях легкого.

К медикаментозным средствам, вызывающим СНАДГ, относят: 1) гипогликемические для приема внутрь (хлорпропамид и толбутамид); 2) противоопухолевые и иммунодепрессанты (винкристин и циклофосфамид); 3) психостимуляторы (галоперидол, тиоридазин, карбамазепин и амитриптилин); 4) клофибрат. Они проявляют свое антидиуретическое действие путем либо потенцирования эффекта небольших количеств АДГ на почечные канальцы, либо стимулирования неадекватной секреции АДГ.

Гипонатриемия при СНАДГ снижается в ответ на ограничение приема жидкости обычно до 1000-1200 мл/сут. В редких случаях, когда, несмотря на ограничение ее приема, симптоматика не исчезает, можно попытаться усилить экскрецию воды. Это достигается путем либо увеличения экскреции растворенных веществ (прием большого количества соли, или мочевины, или продуктов, обогащенных белком), либо противодействием АДГ с помощью демеклоциклина или препарата лития. Некоторым больным с выраженной гипонатриемией может потребоваться вначале внутривенное введение гипертонических растворов. Больным, которые не реагируют сразу на введение только гипертонического раствора, рекомендуется одновременно вводить фуросемид.

Гипонатриемия сопровождает и определенные эндокринные заболевания, особенно гипотиреоз и недостаточность надпочечников. На ограничение водного диуреза у больных с недостаточностью функции надпочечников, по-видимому, влияют многие причины. Слабая секреция минералокортикоидных гормонов может вызвать дефицит натрия с последующими снижением СКФ и активацией процесса реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Дефицит глюкокортикоидов также снижает СКФ. Следовательно, недостаточность функции надпочечников создает условия для ограничения доставки натрия к тем участкам нефрона, которые отвечают за процесс разбавления мочи. К тому же дефицит глюкокортикоидов нарушает непроницаемость для воды стенки дистальных сегментов нефрона, в которых происходит процесс разбавления мочи. Это может быть и следствием неадекватной секреции АДГ, хотя дефицит глюкокортикоидов непосредственно влияет на проницаемость для воды эпителия дистального канальца. Поскольку у больных с недостаточностью функции надпочечников дефект процесса разбавления мочи иногда сочетается с потерей натрия, то гипернатриемию при болезни Аддисона ошибочно связывают со СНАДГ. Поставить правильный диагноз обычно помогают другие данные, свидетельствующие о дисфункции надпочечников, например гиперкалиемия, пигментация кожи и гипогликемия. Однако в тех случаях, когда диагноз неясен, показано проведение специальных тестов по определению функции надпочечников. Гипонатриемию при их дисфункции корригируют путем соответствующего гормонального лечения.

Гипонатриемия может сопровождать умеренно выраженный гипотиреоз или его тяжелую форму. Ограничение выведения воды происходит за счет как уменьшения доставки канальцевой жидкости к сегментам, в которых происходит разбавление мочи, так и постоянной секреции АДГ. Диагностируют этот вид гипонатриемии на основе клинических признаков гипотиреоза и реакции больного на лечение гормонами щитовидной железы.

В сутки в норме через почки, выводится 15-20 л неконцентрированной мочи. Количество потребляемой здоровым человеком воды, регулируемое чувством жажды и силой привычки, составляет небольшую часть максимальной величины экскретируемой воды. Иногда психогенная полидипсия бывает настолько выражена, что происходящее при этом быстрое потребление огромного количества жидкости может превысить нормальную экскреторную возможность почек и привести к развитию симптоматической гипонатриемии разведения, несмотря на нормальные механизмы разбавления мочи. Диагноз основан на данных анамнеза, свидетельствующих о чрезмерном потреблении жидкости, причем нарушение чаще встречается у больных, у которых налицо и другие признаки психического заболевания. Поскольку при психогенной полидипсии экскреторная способность почек не страдает, моча выделяется максимально разбавленной. Гипонатриемия купируется в ответ на ограничение потребления воды. Лишь в редких случаях, когда она достигает предельных величин, показано внутривенное введение гипертонического раствора соли.

У некоторых больных гипонатриемия выявляется при отсутствии нарушений водного диуреза. В этом случае используют термины «эссенциальная гипонатриемия» или «синдром слабой клетки». Полагают, что осморецепторные клетки гипоталамуса «перенастраивают установочную точку» для поддержания пониженного уровня осмотичности жидких сред организма как бы в качестве нормального. Если у конкретного больного содержание натрия в плазме несколько уменьшается или увеличивается по отношению к вновь установленному «нормальному» уровню, то моча становится соответственно разбавленной или концентрированной. Патогенез этого синдрома остается только предполагать. Так, к первичному снижению осмотичности клеточной среды могли бы привести изменения метаболизма в клетке. Другая возможная гипотеза: эссенциальная гипонатриемия представляет собой вариант СНАДГ, при котором срабатывают неосмотические сигналы, стимулирующие секрецию АДГ (вазопрессин). После снижения осмотичности плазмы до достаточного уровня осмотическое угнетение секреции АДГ станет преобладать над неосмотическими стимулами.

Эссенциальная гипонатриемия бывает при разнообразных хронических заболеваниях, например при туберкулезе легких, застойной недостаточности сердца, циррозе печени. Этот вид гипонатриемии протекает бессимптомно. Тургор кожи, артериальное давление и функция почек не изменяются до тех пор, пока на них не влияет основное заболевание. Для постановки окончательного диагноза необходимо доказать нормальную разбавляющую функцию почек при водной нагрузке и концентрирующую функцию при дегидратации, а также нормальную экскрецию натрия при его избытке и ограничении в рационе питания. Лечение при эссенциальной гипонатриемии не требуется.

Гипонатриемия вследствие накопления в плазме осмотически активных растворенных веществ составляет единственное исключение из правила, согласно которому гипонатриемия означает уменьшение осмотичности плазмы. При этом виде гипонатриемии осмотичность плазмы увеличивается. Концентрация в ней натрия уменьшается под влиянием воды, покидающей клетки в соответствии с осмотическим градиентом, созданным поступлением в кровь глюкозы или маннитола. Кстати, высокий уровень мочевины в плазме больных с почечной недостаточностью не вызывает гипонатриемии, потому что ее концентрация одинакова по обе стороны клеточной мембраны. Диагноз гипонатриемии вследствие увеличения в плазме концентрации осмотически активных веществ обычно ставят на основании данных анамнеза и клинических признаков неконтролируемого сахарного диабета. На каждый грамм глюкозы сверх нормы в 1 л плазмы концентрация натрия уменьшается примерно на 1,6 ммоль/л. Этот вид гипонатриемии следует также иметь в виду всякий раз, когда в анамнезе есть указания на недавно проведенное лечение маннитолом, особенно у больных с олигурией, почки которых не в состоянии вывести этот препарат сразу. Поскольку осмотическая концентрация плазмы увеличена, клинические признаки гипотоничности отсутствуют.

У больных с выраженной или (очень редко) с крайней степенью гиперлипемии с помощью лабораторного анализа выявляется так называемая артефактная гипонатриемия. Дело в том, что при этом любой объем плазмы, взятый для анализа, будет представлять собой жир, в котором отсутствует натрий. Этот вид гипонатриемии редко бывает, если плазма слабо эмульгирована. У больных с крайней степенью гиперпротеинемии белок составляет более 7% объема плазмы. Следовательно, пропорция водной натрийсодержащей части жидкости, приходящейся на единицу взятого объема плазмы, уменьшена. В том и другом случае лабораторный анализ позволяет выявить гипонатриемию, поскольку концентрация натрия, выраженная в миллимолях на 1 л плазмы, окажется пониженной. Однако концентрация натрия на 1 л воды, содержащейся в плазме, а также осмотичность плазмы будут находиться в пределах нормы. Исходя из сказанного, этот вид гипонатриемии не имеет клинического значения.

Дифференциальный диагноз.

Несмотря на то что у большинства больных нетрудно определить вид гипонатриемии, точно поставить диагноз иногда оказывается затруднительно. Конкретная нозологическая форма основного заболевания может сопровождаться несколькими видами гипонатриемии. Например, гипонатриемия при циррозе печени, как правило, связана с отеком или с интенсивным лечением диуретиками. Однако при циррозе печени может развиться и эссенциальная гипонатриемия. Более того, когда патофизиология гипонатриемии станет более полно изученной и появится возможность без затруднений применять специальные диагностические тесты, например радиоиммунологическое исследование АДГ, современная классификация может оказаться искусственной и неточной. Несмотря на недостатки приведенной ранее классификации, она все же полезна для постановки диагноза и проведения лечения.

При клиническом обследовании иногда бывает трудно отличить умеренное уменьшение объема ВКЖ от нормоволемии. В этом случае полезно измерить количество азота мочевины в крови и креатинина в плазме. Если гипонатриемия связана с уменьшением внеклеточного объема жидкости, уровень креатинина в плазме и особенно азота мочевины в крови имеет тенденцию к повышению. Если же она связана с нормальным или увеличенным объемом ВКЖ, например при СНАДГ, их уровень, напротив, остается в норме или снижен. Часто разные виды нормоволемической гипонатриемии могут быть распознаны с помощью скрупулезного изучения деталей анамнеза, например выявления сопутствующих заболеваний, факт медикаментозного лечения, потребление жидкости. Тем не менее, для подтверждения диагноза может потребоваться проведение лабораторных тестов, например определение кортизола в сыворотке.

К распространенным методам обследования больного относится измерение в моче концентрации натрия и осмотичности. Если этиология гипонатриемии, обусловленной отеком или снижением объема внеклеточной жидкости, внепочечная, то концентрация натрия в моче будет низкой (менее 10 ммоль/л), если же она представляет собой результат потери соли с мочой или связана с почечной недостаточностью, сопровождаемой задержкой в организме воды, то концентрация натрия в моче, как правило, превышает 20 ммоль/л. При СНАДГ концентрация натрия в моче обычно бывает более 20 ммоль/л до тех пор, пока не ограничивают потребление жидкости. Поскольку нарушение водного диуреза служит механизмом развития большинства видов гипонатриемии, измерение осмотической концентрации мочи диагностической ценности, как правило, не имеет. Максимально разбавленную мочу следует ожидать только при гипонатриемии вследствие полидипсии и иногда при эссенциальной гипонатриемии. В других случаях осмотическая концентрация мочи превышает 150 мОсмоль/1 кг воды. Обычно моча гипертоничнее плазмы.

Клинические проявления.

Неврологические нарушения относятся к основным клиническим проявлениям гипонатриемии и появляются в результате перемещения воды во внутриклеточное пространство, что приводит к набуханию клеток головного мозга. Тяжесть симптоматики зависит как от степени гипонатриемии, так и от скорости, с которой она развивается. При хронической гипонатриемии степень набухания клеток мозга, вызванная любым снижением осмотичности жидких сред организма, со временем уменьшается, поскольку растворимое вещество, главным образом хлорид калия, выводится из клеток. Больной может быть сонливым, сознание его спутано, он может находиться в состоянии ступора или комы. При быстром развитии гипонатриемии могут появиться признаки повышенной возбудимости ЦНС - мышечные подергивания, раздражительность, конвульсии. Гипонатриемия редко проявляется клинически, если уровень натрия в плазме превышает 125 ммоль/л, хотя обычно симптоматика может появиться при его более высоком уровне, если он снижается быстро.

Лечение.

В общих чертах о соответствующей терапии при различных видах гипонатриемии уже упоминалось. Сама по себе гипонатриемия часто не имеет большого клинического значения и при ней не требуется специального лечения. При выраженной сопровождающейся клинической симптоматикой гипонатриемии необходимо внутривенное введение препаратов. Количество натрия, которое необходимо ввести, рассчитывают путем умножения величины дефицита его ионов в плазме (в миллимолях на 1 л) на общее количество воды в организме (примерно 50-60% от массы тела). Несмотря на то что введенный натрий останется во внеклеточном пространстве, осмотический эффект заключается в том, что гипертонический солевой раствор обусловит выведение воды из клеток. Следует рассчитать и ввести в течение нескольких часов количество раствора, необходимое для повышения концентрации натрия в плазме до 125- 130 ммоль/л. На всем протяжении инфузии следует тщательно оценивать клиническое состояние больного и соответствующие симптомы, особенно связанные с явлениями застойного кровообращения. При передозировке можно назначить фуросемид. Обычно полностью гипонатриемию корригируют медленно путем ограничения потребления воды или пероральным введением препарата натрия. Некоторые исследователи, хотя их данные и противоречивы, указывают на возможность развития при быстрой полной коррекции гипонатриемии неврологических нарушений (демиелинизация волокон варолиева моста).

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского