Мобильная версия сайта Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека
Поиск по сайту
Спросить доктора
Дарим книги!
Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека

Медикаментозное лечение миомы матки

T.Eldar-Geva, D.L.Healy

Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology, 1998, June, Vol.12, No2, PP. 269-285

Перевод Малярской М.М.

Выбор лечения при миоме матки зависит от возраста пациентки, жалоб, данных обследования, гормонального статуса, сопутствующих заболеваний, желания иметь беременность. Методом выбора при лечении миомы является назначение различных препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (см. главу 6), однако развивающаяся на их фоне гипоэстрогения сопровождается тяжелыми побочными эффектами, что ограничивает применение этих средств. Другой проблемой является ребаунд-эффект - рецидив миомы после прекращения их приема.

В этой главе мы представляем другие возможные методы лечения миомы матки. Литературные данные о применении других средств достаточно ограничены, в основном описываются прогестины, антипрогестины и андрогены.

Лечение миомы у ведущих специалистов "Герцлия Медикал Центр".  Для получения большей информации нажмите ЗДЕСЬ.

Появление новых классов антиэстрогенов делает возможным их применение для лечения миомы. Кроме того появилась возможность использования средств, влияющих на кровоснабжение миоматозного узла, таких как ингибиторы ангиогенеза, что приводит к сморщиванию опухоли. Наконец, большой интерес пациентов вызывает группа натуральных препаратов, купирующих различные симптомы миомы. В Австралии на эти средства население тратит в три раза больше денег, чем на все традиционные фармпрепараты.

Не каждой пациентке с миомой матки показано медикаментозное лечение. Выжидательная тактика возможна при отсутствии или слабой выраженности симптоматики. В этом случае нужно проводить регулярные обследования и ультразвуковой мониторинг для контроля роста миомы. Невыраженную меноррагию можно контролировать приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих синтез простагландинов. Их прием нужно начинать заранее, за 1-2 дня до начала ожидаемой менструации.

Прогестины

Большинство факторов риска развития миомы также повышают риск развития рака эндометрия: ожирение, отсутствие родов в анамнезе; риск развития обоих заболеваний снижается у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), курящих и многорожавших - чем больше число доношенных беременностей, завершившихся родами, тем меньше риск (Ross et al, 1986). Эти данные поддерживают теорию о том, что изолированное действие эстрогенов стимулирует рост миомы, а препараты прогестерона могут оказывать лечебное действие.

В раннем исследовании Goldzieher et al (1966) проводили лечение 46 женщинам - по 25 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА) в течение 14 или 21 дня; через 120 дней после курса лечения проводили гистероэктомию. Было показано, что после 21-дневного курса в миоматозном узле происходили дегенеративные изменения, похожие на таковые при беременности. Был сделан вывод о том, что прогестины уменьшают размеры миоматозных узлов. Myles and Hart (1985) описали 5 гистологических препаратов миоматозных узлов с коагуляционным некрозом и нарушенными фигурами митозов в клетках - у пациенток, принимавших в течение 2-4 лет КОК, содержащие в виде гестагенного компонента норэтиндрон. Авторы предположили, что существует взаимосвязь между приемом КОК (а именно - гестагенным компонентом) и апоплексией миомы.

Однако теория о том, что прогестины могут ингибировать рост миомы или вызывать ее некроз, не получила подвтерждения. Friedman et al (1988) сравнили эффект лечения миомы ГнРГ с эффектом МПА. Объем матки достоверно уменьшился у пациенток, принимавших ГнРГ, и не изменился на фоне МПА. Добавление 10 мг норэтиндрона в сутки через 3 мес после лечения ГнРГ привело возрастанию размеров миомы до 92% от исходных через 52 недели после лечения ГнРГ (через 3 мес после лечения ГнРГ, до назначения норэтиндрона, размеры миомы уменьшились до 64%) (Friedman et al, 1993). Однако циклический прием эстрогенов и/или низкой дозы прогестинов (5-15 мг в сутки МПА или 0,7 мг в сутки норэтиндрона) с ГнРГ через 3 мес после изолированного приема ГнРГ не приводило к рецидиву миоматозного узла (Friedman, 1989; Maheux et al, 1991; West et al, 1992; Caird et al, 1997). Harrison-Woolrych and Robinson (1995) описали клинический случай - после лечения тамоксифеном и высокими дозами прогестинов у женщины резко увеличился объем миоматозных узлов, восстановившись после отмены прогестина.

Т.о. есть очень мало оснований для назначения прогестинов с целью лечения миомы. Терапия антипрогестинами дает гораздо более ощутимый результат сморщивания опухоли.

Антипрогестины

Прогестерон необходим для женщин с нормальной репродуктивной функцией. Многочисленные исследования по содержанию рецепторов к эстрогенам и прогестерону (Эр и Пр) в ткани нормального миометрия и лейомиомы показали взаимосвязь между уровнем стероидных гормонов и ростом миомы матки. Некоторые исследователи идентифицировали Эр и Пр в ткани миомы так же, как и в нормальном миометрии (Wilson et al, 1980; Soules and McCarty, 1982). В 1987 Sadan et al отметили, что Пр обнаруживаются в более высокой концентрации в ткани лейомиомы по сравнению с нормальной мышцей матки. Friedman et al в 1988 в своей работе сравнили эффект лечения миомы двумя разными способами - ГнРГ и ГнРГ с МПА. На фоне получения ГнРГ размеры миомы уменьшались, на фоне совместного приема ГнРГ с МПА - нет. Т.е. прогестины, взаимодействуя с Пр, приводят к росту миоматозного узла. Следовательно, рост миомы во время беременности вызван не эстрадиолом, а именно прогестероном.

Основным достижением репродуктивной эндокринологии 80-х годов был синтез мифепристона (РУ486). Основной областью применения вначале были аборты, и первое исследование относительно влияния РУ486 на миому было в 1993 г (Murphy et al). Авторы назначали РУ486 10 женщинам в возрасте 18-45 лет с регулярными менструациями и миомой матки с клиническими проявлениями, в суточной дозе 50 мг в течение 3 месяцев, начиная с 1-3 дня менструального цикла. Через 8 недель лечения наблюдалось достоверное снижение объема миомы. Среднее уменьшение объема составило 22% за 4 недели, 39% за 8 недель и 49% за 12 недель - темп сравним с таковым на фоне приема ГнРГ.

В отличие от лечения ГнРГ, введение мифепристона в течение более чем 3 мес снижает размер миомы, не влияя на минеральную плотность костной ткани, поскольку сывороточный уровень эстрадиола остается на значениях, соответствующих ранней фолликулиновой фазе.

Murphy et al изучили также эффект более низких доз мифепристона. Пр суточной дозе 25 мг снижение объема миомы происходило с точно таким же темпом. Оно наблюдалось даже при снижении суточной дозы до 5 мг, правда при такой дозе размеры миомы снижались лишь на 25%.

Механизм подобного действия РУ486 до конца не ясен. В своем исследовании Harrison-Woolrych et al (1994) продемонстрировали присутствие мРНК, кодирующей синтез эпидермального ростового фактора (ЭФР) в образцах нормального миометрия и миомы матки - как у нелеченных женщин, так и после лечения ГнРГ. Уровни ЭФР-мРНК в миометрии у здоровых женщин не различались во время пролиферативной и секреторной фаз цикла. У пациенток с миомой уровень ЭФР-мРНК был значительно выше, причем это повышение наблюдалось только в середине секреторной фазы цикла - за счет секреции прогестерона и его влияния на матку в течение нескольких дней. У пациенток, получавших лечение ГнРГ, уровень ЭФР-мРНК был ниже.

Нет никаких сомнений в необходимости подбора лечения миомы, не сопровождающегося симптомами гипоэстрогении, - такими как приливы жара, потливости, сухость влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани. Поэтому антипрогестины являются многообещающим классом препаратов, но их изучение тормозится политическими мотивами, поскольку основным показанием к применению на сегодняшний день является аборт.

Андрогены

Для лечения миомы используют два препарата-производных тестостерона: даназол и гестринон. Однако хотя о применении этих препаратов в лечении других эстроген-зависимых состояний, таких как эндометриоз, опубликовано много исследований, данных о их влиянии на миому матки недостаточно.

Даназол

Даназол - это производное синтетического стероида 17-альфа-этинилтестостерона. У женщин репродуктивного возраста даназол обратимо подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Предполагается несколько механизмов действия даназола. Даназол связывается с рецепторами к прогестерону, андрогенам и глюкокортикоидам. Он подавляет гипоталамо-гипофизарный ответ на сниженный уровень эстрогенов, т.о. снижает уровень ФСГ и ЛГ. Он ингибирует ферменты стероидогенеза в яичниках и надпочечниках. Даназол действует на Пр как агонист и антагонист, а на рецепторы к андрогенам и глюкокортикоидам - как агонист. Даназол снижает синтез СССГ и вытесняет тестостерона из связи с этим глобулином, т.о. повышая сывороточную концентрацию свободного тестостерона (Rock and Moutos, 1992). В эндометриальной и эндометриоидной тканях даназол связывается с рецепторами к прогестерону и андрогенам, вызывая подавление клеточной пролиферации и атрофию. Его применение у пациенток с эндометриозом хорошо изучено. Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 800 мг в течение как минимум 4 мес. Однако из-за его андрогенного и слабого метаболического побочных эффектов, приемлемость его пациентками достаточно низка.

Влияние даназола на миому матки отмечено в 1983 г (DeCherney et al, 1983). Уменьшение размеров миомы, отмеченное на УЗИ, происходило через 3 мес лечения, как показали данные предварительного исследования. Окончательные результаты не были опубликованы, поэтому эффективность даназола так и осталась не ясной до конца.

В крупном проспективном исследовании Ueki et al (1995) сравнивали эффекты применения даназола (400 мг в сутки в течение 4-6 мес) у 164 пациенток и бусерелина (900 мкг в сутки интраназально в течение 4-6 мес) у 83 пациенток с миомой матки. Была обнаружена более высокая эффективность бусерелина в отношении уменьшения размеров миомы по сравнению с даназолом (76 и 57%, соответственно). Сывороточные концентрации эстрадиола и прогестерона при приеме бусерелина были ниже, чем при приеме даназола.

De Leo et al (1997) опубликовали результаты введения даназола после терапии ГнРГ с целью блокирования рецидива роста мимы после отмены ГнРГ. 21 женщине с миомой назначали даназол в дозе 100 мг в сутки в течение 6 мес после лечения ГнРГ и сравнивали с 12 женщинами того же возраста, которым проводилось только лечение ГнРГ в течение 6 мес, и через 6 мес оценивались результаты. Данные этого исследования показали, что объем матки восстанавливается к окончанию терапии даназолом на 30% меньше, чем в контрольной группе. Мы позволим себе предположить, что при использовании более высоких доз рецидив был бы еще меньшим. Авторы предполагают, что механизм блокирования роста объема миометрия даназолом связан с его антипрогестиновым действием, поскольку при такой дозе у большинства пациенток не наблюдалось снижения гипофизарных гормонов.

В предварительном исследовании Takebayashi et al (1995) вводили суспензию даназола в канал шейки матки 16 женщинам с миомой и 6 с аденомиозом. 10 мг даназола вводили каждые 2 недели в течение 12 недель. Авторы обнаружили, что несмотря на то, что уменьшение среднего объема матки в течение терапии (на 13%) было недостоверным, начиная с 4 недели лечения наблюдалось постепенное клиническое улучшение (уменьшалась тазовая боль, дисменорея, гиперменорея). С 24 недели все пациентки отметили субъективное улучшение. Снижение сывороточных уровней гонадотропинов и эстрадиола было минимальным. Ни одна пациентка не предъявила жалоб на акне, повышение массы тела, головную боль, ни у одной не наблюдалось нарушения функции печени. Авторы делают вывод, что интрацервикальное введение даназола является эффективным лечением миомы и аденомиоза, поскольку из-за малой дозы препарата, вводимого таким путем, достигается значительное облегчение жалоб без нарушения менструального цикла и иных побочных эффектов.

Гестринон

Гестринон - синтетическое производное этинил-нортестостерона с антиэстрогенным, антипрогестероновым и слабым андрогенным эффектами. Доказана его эффективность в отношении других эстроген-зависимых состояний, таких как доброкачественные опухоли молочной железы (Countinho and Azadian-Boulanger, 1984) и эндометриоз (Kettel and Hummel, 1997). В проспективном исследовании Countinho and Goncalves (1989) назначали 100 пациенткам с миомой больших размеров (объем матки более 200 см3) гестринон в дозе 2,5 мг орально 3 раза в неделю или 5 мг вагинально 3 раза в неделю в течение 6-24 мес. Они обнаружили, что гестринон приводит к такому же сморщиванию миомы, как ГнРГ, при этом не вызывая нежелательных симптомов искусственной менопаузы. Объем матки по результатам УЗИ уменьшился у 71 из 97 пациенток, аменорея наступила у 42 из 80 пациенток в течение 8 недель. Уменьшение размеров миомы сохранялось в течение года после окончания лечения. Повысился уровень гемоглобина. Только 4 женщины прекратили лечение из-за развившихся побочных эффектов. Себорея и акне появились у 66%, гирсутизм у 20%, миалгия или артралгия у 24%, повышение массы тела произошло у всех пациенток. Андрогенные побочные эффекты исчезли после окончания лечения. Замедление роста опухоли с сохранением объема матки меньшим, чем до начала лечения, отмечалось в течение 18 месяцев после курса у 89% женщин. Из 44 пациенток, имевших к началу лечения диагноз бесплодие, 26 сохранили желание и возможности выносить беременность. 13 из них забеременели. Эти данные поддерживают выбор терапии гестриноном в случаях, когда желательны резкое уменьшение объема матки и менструальной функции, и когда женщины согласна терпеть андрогенные побочные эффекты. Основное преимущество гестринона перед ГнРГ - отсутствие быстрого рецидива.

Анти-эстрогены

Большинство синтетических антиэстрогенов обладают активностью антагонистов или агонистов Эр, в зависимости от их строения, ткани-мишени и уровня эндогенных эстрогенов (Baker, Jaffe, 1995). Например, антиэстроген тамоксифен ингибирует эстроген-зависимый рост клеток рака молочной железы у женщин в постменопаузе (антагонистическая активность), но стимулирует пролиферацию эндометрия (агонистическая активность). Однако в присутствии эстрогенов рост эндометрия блокируется, т.о. тамоксифен является чистым антиэстрогеном.

Классификация синтетических антиэстрогенов:

1. Производные трифенилэтилена (кломифен цитрат, тамоксифен, дролоксифен и торемифен).

2. Производные бензотиофена (ралоксифен).

3. Чистые антиэстрогены: 17-альфа-алкил-производные (ICI164,384; ICI182, 780 - фазлодекс) и 11-бета-амидоалкил-производные эстрадиола (RU51625).

4. Ингибиторы ароматазы (аминоглютетимид).

Механизм смешанного действия этих веществ на рецепторы связан с механизмом действия эстрадиола. В большинстве случаев эстрадиол связываетс со своми рецептором. Этот комплекс связывается со специфичным участком ДНК и инициирует транскрипцию регулируемого гена - активирующая транскрипцию функция-1 и -2 (TAF-1, TAF-2). Антагонисты Эр, такие как тамоксифен, блокируют действие эстрадиола, конкурентно связываясь с Эр. Образующийся комплекс может связываться с ДНК, но оказывает другие влияние на TAF-1 и TAF-2. Т.о. агонистическая или антагонистическая активность тамоксифена зависит от уровня эндогенного эстрогена. Кломифен цитрат связывает ядерные Эр на гораздо более длительное время, чем эстрадиол - на недели (эстрадиол -на часы), т.о. концентрация свободных Эр снижается. Кроме того тамоксифен и кломифен цитрат оказывают экстрагеномное влияние, например, ингибируя протеинкиназу С и кальмодулин-зависимую цАМФ-фосфодиэстеразу.

Чистые антиэстрогены также конкурируют с эстрадиолом за Эр. Однако образующийся комплекс не активирует транскрипцию гена, т.о. не обладая антагонистической активностью. Эти вещества могут нарушать димеризацию Эр и связывание с ДНК, изменять структуру рецепторов и снижать их концентрацию (Ferreira-Mendes et al, 1995).

Неспецифические антиэстрогены

Самое распространенное показание к использованию кломифен цитрата - индукция овуляции у женщин с достаточным уровнем эндогенного эстрадиола. Кломифен цитрат оказывает прямое антиэстрогенное действие на эндометрий и железы цервикального канала, продуцирующие слизь. Он также ингибирует действие эстрадиола в ткани молочной железы, хотя не так активно, как тамоксифен.

Тамоксифен - основной препарат для медикаметнозной терапии гормональнозависимого рака молочной железы. Он блокирует действие эстрадиола на молочную железу, а также оказывает прямое антипролиферативное влияние даже в отсутствии эстрадиола. Тамоксифен напрямую блокирует эстрадиол-зависимую пролиферацию раковых клеток, ингибирует местный синтез ростовых факторов, нарушает кровоснабжение опухоли. У женщин в пременопаузе он приводит к повышению уровня эстрадиола. В некоторых странах тамоксифен используется для стимуляции овуляции.

Торемифен также является орально вводимым производным трифенилэтилена с антиэстрогенной активностью, который первоначально использовали для лечения метастатического рака молочной железы. Как показали эксперименты на животных, трансдермальное введение торемифена создает более высокую местную концентрацию с минимальным системным эффектом (Soe et al, 1997).

Everitt et al (1995) описали линию крыс с высокой частотой спонтаного роста миомы. В клеточной культуре, полученной из ткани лейомиомы этих крыс, авторы зафиксировали стимуляцию клеточной пролиферации эстрадиолом и ее торможение тамкосифеном (Howe et al, 1995). Тамоксифен также подавлял клеточную пролиферацию, индуцированную эстрадиолом (Fuchs-Young et al, 1996), а также индуцированную эстрадиолом экспрессию Пр. Биологически активный метаболит тамоксифена, 4-гидрокситамоксифен, оказывал еще более сильное тормозящее влияние на пролиферацию.

Механизм тормозящего влияния тамоксифена на пролиферацию раковых клеток и на рост миомы может включать в себя дополнительные механизмы, помимо антагонизма с Эр. Обнаружено, что тамоксифен in vitro ингибирует пролиферацию 3 из 5 клеточных культур, полученных из лейомиомы крыс, в том числе культур, не содержащих Эр. Способность тамоксифена тормозить рост миомы коррелировала с экспрессией ИПФР-1 опухолевыми клетками, т.о. эта экспрессия может служить прогностическим фактором чувствительности миомы матки к тамоксифену (Burroughs et al, 1997).

В другом исследовании та же группа авторов показала, что несмотря на то, что тамоксифен уменьшает число клеток и останавливает клеточную пролиферацию в клеточной культуре миомы, он не усиливает апоптоз (Burroughs et al, 1997). Т.е. в отличие от влияния на клетки рака молочной железы и рака простаты, регуляция роста миомы происходит независимым от апоптоза способом. Эти данные могут объяснять ребаунд-эффект рецидивирования миомы после отмены терапии ГнРГ.

Различные свойства препарата, оказываемые им в разных тканях, зависят от способности его метаболитов проходить через гематоэнцефалический барьер. TMI, производное тамоксифена, обладает ограниченной способностю проходить через ГЭБ (Somjen et al, 1996). Изучение этих механизмов позволит создать оптимальный вариант антиэстрогена, блокирующего действие эстрадиола в клетках рака молочной железы или миомы матки, но не снижающего защитный эффект эстрадиола в отношении остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, не стимулирующего эндометрий и не нарушающего положительного влияния эстрогенов на ЦНС, особенно необходимого у женщин в пременопаузе.

Все вышеприведенные данные показывают, что тамоксифен действует как антагонист эстрадиола в клетках миометрия, что позволяет предположить его эффективность при лечении миомы матки. Однако в литературе отмечаются противоположные результаты действия тамоксифена на миометрий и на размеры миомы. Lumsden et al (1989) проводили лечение 6 женщин в пременопаузе с миомой матки. Назначали тамоксифен по 20 мг в сутки и ГнРГ гозерелин в течение 24 недель и сравнивали полученные результаты с таковыми в контрольной группе из женщин, получавших только гозерелин. Авторы обнаружили, что несмотря на глубокое подавление гипофизарно-яичниковой оси, в течение курса терапии объем матки не изменялся. Dilts et al (1992) зафиксировали быстрое увеличение размеров миомы матки у пациенток, принимавших тамоксифен. Powles et al (1994) отметили большую частоту встречаемости миомы при ультразвуковом исследовании у женщин, принимавших тамоксифен по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании Kedar et al (1994) изучали эффект тамоксифена (20 г в сутки) у 111 здоровых женщин в постменопаузе с семейным анамнезом рака молочной железы. Они обнаружили, что у женщин, принимавших тамоксифен, размеры матки были достоверно больше, а результаты гистологического исследования эндометрия гораздо чаще были аномальными. Le Bouedec et al (1995) описали 11 случаев, когда во время лечения тамоксифеном размеры миомы увеличивались настолько, что потребовали гистероскопического вмешательства.

Результаты приведенных исследований подтверждают, что тамоксифен действует как агонист эстрогенов на миому матки и следовательно не может быть рекомендован для ее лечения.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

Ралоксифен (LY 139481), производное бензотиофена, с высоким сродством связывающееся с Эр, представляет собой класс веществ, называемых селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM), обладающих свойствами агонистов Эр в отношении костной ткани и липидов сыворотки и свойствами антагонистов в молочной железе и матке (Black et al, 1994).

Используя клеточные культуры лейомиомы крыс, Fuchs-Young et al (1996) показали, что эстроген-зависимая клеточная пролиферация может подавляться ралоксифеном. Этот SERM также блокирует индуцированную эстрогенами экспрессию Пр. Он вызывает регрессию эстроген-индуцированной гипертрофии миометрия у крыс (Black et al, 1994).

Zuckerman and Bryan (1996) сравнили способность ралоксифена и 17-бета-эстрадиола ингибировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) in vitro в перитонеальных макрофагах мышей (модель формирования атеросклеротической бляшки). Было обнаружено, что ралоксифен сильнее блокирует окисление ЛНП, чем 17-бета-эстрадиол.

Недавно Palkowitz et al (1997) обнаружили, что замещение в молекуле ралоксифена карбонильной группы кислородом (они назвали это соединение 4с) приводит к 10-кратному повышению антиэстрогенной активности, как в человеческих клетках рака молочной железы in vitro, так и у неполовозрелых крыс in vivo, при этом не теряется защитный эффект в отношении костной ткани и сывороточных липидов. Авторы пришли к заключению, что 4с - это новый SERM с более высокой антиэстрогенной активностью в отношении миометрия и клеток рака молочной железы по сравнению с тамоксифеном, ралоксифеном и ICI182,780. Модификации 2-арилбензотиофенового ядра ралоксифена также изменяют его активность как тканеспецифичного агониста эстрогенов in vivo и in vitro (Grese et al, 1997).

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, изучавшее влияние кратковременного приема ралоксифена (8 недель) на костную плотность, концентрацию сывороточных липидов и эндометрий у 251 здоровых женщин в постменопаузе (Draper et al, 1996). Пациентки принимали либо коньюгированный эстроген (премарин по 0,625 мг в сутки), либо ралоксифен (200 или 600 мг в сутки) или плацебо. Эстроген и ралоксифен оказывали сходные эффекты на костную плотность, которая повышалась достоверно по сравнению с группой плацебо. Холестерин ЛНП достоверно снижался в обеих группах. Отношение ЛВП/ЛНП повышалось достоверно в обеих группах с препаратами. Биопсия эндометрия в группе с ралоксифеном показала отсутствие изменений эндометрия в течение кратковременного лечебного курса. Биопсия в группе с эстрадиолом показала значительный эстрогензависимый стимулирующий эффект. Единственным побочным эффектом ралоксифена были приливы жара, как правило? в группе с суточной дозой 600 мг. Эти результаты демонстрируют, что ралоксифен может оказывать благоприятное воздействие на костную плотность и сывороточную концентрацию липидов у женщин, не обладая при этом стимулирующим эффектом на матку. Это его важное преимущество перед тамоксифеном, оказывающего проэстрогенный эффект на ткань эндометрия, миометрия и миомы и повышающего риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Однако еще осталось не изученным влияние на матку длительного лечебного курса.

Т.о. результаты исследований показывают, что ралоксифен обладает способностью ингибировать рост тканей матки. Однако данных за терапевтическую ценность ралоксифена при миоме матки недостаточно.

Чистые антиэстрогены

Большинство чистых антиэстрогенов являются 17-альфа-алкиламинопроизводными эстрадиола и обладают высоким сродством к Эр с высокой аффинностью. Они блокируют ядерные Эр, т.е. их связывание с рецепторами не активирует транскрипцию ДНК. Они ингибируют димеризацию Эр, необходимую для активации транскрипции (Fawell et al, 1990), а также блокирует транслокацию Эр в ядро. Представителем этого семейства является ICI182, 780 (faslodex).

Фазлодекс блокирует действие эндогенного эстрадиола на матку у крыс (Wakeling et al, 1991; Wade et al, 1993a; Branham et al, 1996; Fuchs-Young et al, 1996), сирийских хомячков (Wade et al, 1993b) и обезьян (Dukes et al, 1993) в дозах, не подавляющих функциональную активность гипоталамо-гипофизарной оси и не влияющих неблагоприятно на липидный спектр. Данные о влиянии фазлодекса на минеральную плотность костной ткани у животных противоречивы. (Gallagher et al, 1993; Fuchs-Young et al, 1996).

Используя клеточные культуры лейомиомы крыс, Fuchs-Young et al (1996) показали, что фазлодекс ингибирует индуцированную эстрадиолом клеточную пролиферацию, а также ингибирует рост клеток в культуре клеток, не содержащей Эр.

В пилотном исследовании эффективности фазлодекса у женщин с распространенным раком молочной железы, резистентным к тамоксифену, положительный эффект (торможение или стабилизация процесса) отмечен у 13 из 19 женщин (Howell et al, 1995). Лекарство вводили ежемесячно по 250 мг в виде депо-инъекций в течение 8 мес. Заметных побочных эффектов не отмечалось. Исходно низкие уровни ФСГ и ЛГ (вероятно, результат лечения тамоксифеном) поднимались до нормальных значений, что означает что фазлодекс скорее всего не проникает через ГЭБ. Сывороточные уровни липидов не менялись.

В открытом рандомизированном исследовании Thomas et al (1994) изучали влияние фазлодекса на концентрацию гормонов в плазме и на пролиферацию эндометрия. 17 менструирующих женщин принимали фазлодекс по 12 мг в сутки в течение 7 дней во время фолликулиновой фазы перед планируемой гистерэктомией по поводу меноррагии или миомы матки. Результаты сравнивались с таковыми в группе контроля (11 человек). Не было зафиксировано различий в плазменных уровнях ЛГ и ФСГ в группах. Средний уровень эстрадиола плазмы было выше в основной группе. Показатели фолликулогенеза не различались. Увеличения толщины эндометрия в основной группе не произошло, в то время как в контрольной групе толщина эндометрия значительно увеличилась. Побочных эффектов не наблюдалось. Данные результаты показывают, что фазлодекс может оказаться полезным средством лечения эстроген-зависимых состояний, таких как миома матки. Его преимуществом перед ГнРГ является отсутствие сопутствующей гипоэстрогении. Однако действие более длительного приема фазлодекса пока изучено не было, и делать выводы о терапевтической значимости препарата при миоме матки пока рано.

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза - фермент, превращающий андрогены в эстрогены, является одним из ферментов стероидогенеза, связанных с цитохромом Р-450. Из-за схожести ферменотв этой группы очень важна селективность препарата. Неселективные ингибиторы ароматазы могут вмешаться в метаболизм ферментов, контролирующих синтез других стероидов, и привести к развитию серьезных побочных эффектов. Поиск специфических ингибиторов ароматаз важен для лечения женщин в постменопаузе с гормонально зависимым распространенным раком молочной железы. Потенциальную значимость эти вещества имеют для лечения миомы матки.

Аминоглютетимид был первым ингибитором ароматазы, использовавшимся для лечения метастатического рака молочной железы. Он ингибирует in vitro ароматазную активность в клетках хорионкарциномы, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, плаценты и миомы матки (Noguchi et al, 1993). Однако этот препарат неселективно ингибирует стероидогенез и оказывает серьезные неблагоприятные действия на концентрации кортизола и альдостерона. Поэтому его вводят одновременно с кортикостероидами, которые оказывают дополнительные побочные эффекты.

Ингибиторы ароматазы второго и третьего поколений обладают более высокой активностью, чем аминоглютетимид (Buzdar et al, 1996a; Harvey, 1996). С помощью высокочувствительного радиоиммунного определения плазменного эстрадиола было показано, что введение новых ингииторов ароматаз женщинам в постменопаузе с раком молочной железы подавляет уровень гормона до неопределяемых значений. Современные ингибиторы ароматаз можно классифицировать по механизму их действия на конкурентные и необратимые ингибиторы ароматазы. Некоторые имеют стероидное строение (трилостан, тестололактон, 4-гидроксиандростендион, атаместан, экземестан), но большинство из многообещающих соединений (анастрозол, кетоконазол, фадрозол, летразол и ворозол) - не стероиды.

Новые оральные формы ингибиторов аромазы, такие как фадрозол. ворозол, летрозол и особенно анастрозол, обладают высокой специфичностью и минимальным количеством побочных эффектов. У них отсутствует также эстрогенный эффект, что очень важно при лечении гормональозависимых опухолей. Анастрозол и фадрозол будут доступны для использования у женщин в постменопаузе с метастатическим гормонально зависимым раком молочной железы после последней, третьей фазы клиничесих испытаний (Bonnefoi et al, 1996; Buzdar et al, 1996b; Miller et al, 1996; Thurlimann et al, 1996). Изучаются новые вещества из этой группы, например аримидекс, ингибирующий ароматизу в 97-99%, по сравнением с фадрозолом, ингибирующим только 85-95% ароматизации (in vivo; Lonning, 1996).

С другой стороны, не изучены последствия длительного воздействия ингибиторов ароматаз на минеральную плотность костной ткани и липидный спектр крови. Также неизвестна эффективность ингибиторов арматаз у женщин в пременопаузе.

Вряд ли ингибиторы ароматазы могут быть использованы при лечении миомы матки из-за своих системных антиэстрогенных эффекотв. Может оказаться эффективной комбинация селективного ингибитора ароматазы с низкими дозами эстрогенов и прогестерона.

Другие антиэстрогены

Эстрадиол превращается в катехолэстрадиол с помощью 2- и 4-гидроксилирования ферментами цитохрома Р450. 4-гидроксиэстрадиол обладает высоким сродством к Эр и связывается с ними на длительное время. Liehr et al (1995) отметили, что именно 4-гидроксилирование (не 2-гидроксилирование) эстрадиола в миоме значительно выше, чем в окружающей ткани миометрия (в 2-5 раз). Авторы также выделили специфические ингибиторы 4-гидроксилирования эстрадиола в миоме (альфа-нафтофлавон). Необходимо проверить в экспериментах in vivo эффективность этого класса веществ в предотвращении роста миомы.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез - это образование новых кровеносных сосудов. Он происходит в норме у женщин и в яичниках и в матке. В яичниках ангиогенез происходит после овуляции и формирования желтого тела. В матке - сразу после менструации.

Миома матки при своем росте требует дополнительного кровоснабжения для доставки необходимого количества питательных веществ. Представляет важное значение поиск ингибиторов ангиогенеза в миоматозных узлах - этo позволит осуществить местное лечение опухолей.

Физиологический ангиогенез

На рис. 1 показана последовательность шагов при нормальном ангиогенезе (D'Amore and Thompson, 1987). В нерастущих капиллярах стенка состоит из эндотелия, базальной мембраны и слоя перицитов, частично окружающих эндометрий.

Считается, что факторы ангиогенеза (цитокины) связываются с рецепторами эндотелиоцитов и инициируют ангиогенез. При стимуляции митоза, эндотелиоциты секретируют протеазы, растворяющие базальную мембрану. Связь между эндотелиоцитами нарушается, клеточные отростки проникают в образованные поры, и новообразованный капилляр растет по ходу выделения факторов ангиогенеза.

Продолжение роста этих капиляров зависит от некоторых факторов. Во-первых, стимуляция роста должна все время поддерживаться. Факторами стимуляции могут быть гипоксия или присутствие различных ангиогенных факторов. Во-вторых, эндотелиоциты должны секретировать протеазы. В-третьих, эндотелиоциты дожны быть способны к миграции. И, наконец, эндотелиоциты должны отделиться друг от друга, чтобы было достаточное количество свободных клеток для роста нового капилляра (рис. 1). Расположенные рядом слепозамкнутые капилляры присоединяются к процессу ангиогенеза, образуя капиллярную петлю, которая затем созревает в настоящий кровеносный сосуд. Этот процесс называется стабилизацией капиллярной сети.

Промоторы ангиогенеза

Некоторые вещества могут служить промоторами физилогического ангиогенеза (рис. 1). Для деградации базальной мембраны важную роль играют металлопротеиназы клеточного матрикса. Сосудистый эндотелиальный фактор роста является важнейшим стимулятором клеточного деления, трансформирующий фактор роста альфа важен для формирования и стабилизации капиллярной сети.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста - самый важный фактор ангиогенеза, известный в настоящее время. У человека этот белок состоит из 165 аминокислот, имеет молекулярную массу около 48 кДа. Он приблизительно на 20% совпадает по строению с фактором роста тромбоцитов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста обладает способностью связывать гепарин. Описано 5 изоформ этого белка, вероятно возникающих в результате различных вариантов сплайсинга мРНК, скопированной с одного и того же гена. Некоторые из этих изоформ присутствуют в матке и зависят от уровня эстрадиола (Senger et al, 1986; Charnock-Jones et al, 1993).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста синтезируется большинством линий опухолевых клеток, поэтому предполагается его роль в васкуляризации и росте миомы матки. Он оказывает влияние на опухолевые клетки через два типа рецепторов. Эти рецепторы обладают тирозин-киназной активностью и названы KDR и Flt-1, сегодня известные как рецептор-А к сосудистому эндотелиальному фактору роста и рецептор-В..., соответственно. Связывание фактора роста со своими рецепторами приводит к последовательности межклеточных взаимодействий, запускающих ангиогенез. На сегодняшний день неизвестно, присутствуют ли рецепторы к этому фактору роста в ткани миомы матки.

Рис. 1. Схема ангиогенеза

Классический процесс ангиогенеза состоит из нескольких этапов:
1. Деградация базальной мембраны кровеносного сосуда

2,3. Миграция эндотелиоцитов через поры и их пролиферация вне капиляра.

4. Образование новых капилляров.

 

Ингибиторы ангиогенеза

Ингибиторы ангиогенеза - это объект пристального изучения в биологии сосудов и опухолей. Фрагменты пролактина ингибируют ангиогенез путем блокирования миграции эндотелиоцитов. Ангиостатин ингибирует пролифрацию эндотелиоцитов, сам по себе являясь фрагментом плазминогена (O'Reilly et al, 1997).

Пролактин синтезируется не только в передней доле гипофиза, но и в децидуальной ткани (Healy et al, 1977). Был зафиксирован синтез этого гормона в месте стыка эндометрия и миометрия, т.е. в месте образования миоматозных узлов.

Недавно был идентифицирован NH2-конец пролактина массой 16 кД, ингибирующий миграцию эндотелиоцитов. Поскольку децидуализация происходит вокруг кровеносных сосудов в середине менструального цикла, удивительно что это фрагмент децидуального пролактина действует как ингибитор ангиогенеза. Неизвестно, сочетается ли недостаточность децидуального пролактина с развитием миомы матки.

Натуральная терапия

Традициональная китайская терапия использует различные виды трав для лечения многих гинекологических расстройств. К сожалению, наши знания механизмов этого лечения ограничены. Имеются некоторые сведения в литературе о применении этих средств у женщин с миомой матки.

Kue-chin-fu-ling-man (KBG), традиционное китайское лекарство, может действовать на синтез ДНК в матке неполовозрелых крыс как агонист ГнРГ и слабый антиэстроген. Sakamoto et al (1992) изучали действие KBG у 110 женщин в пременопаузе с миомой матки. Клинические симптомы гиперменореи и дисменореи уменьшались у более чем 90%, размеры миомы уменьшались у 60% женщин. Sun (1995) описал 38 случаев успешного лечения миомы матки.

Frucella et al (1997) привели обещающие результаты лечения миомы матки во время беременности с использованием витамина Е в дозе 300 мг в сутки, начиная с 6-12 недель гестации (в зависимости от времени установления диагноза) у 25 беременных.

Механизмы успешного влияния методов нетрадиционной медицины не до конца известны. Рандомизированных исследований на Западе, сравнивающих эффект традиционной и альтернативной медицины, не проводилось. Повышенный интерес наших пациенток к этим методам терапии требует дальнейшего изучения их действия.

Заключение

Доказательная медицина рекомендует хирургическое лечение миомы матки как наиболее эффективное. Однако для многих пациенток привлекательным остается медикаментозное лечение. Очень важен поиск лекарственных средств, приближающихся по эффективности к хирургической операции, желательно не вызывающих побочных эффектов гипоэстрогении, в частности приливов жара и потливости, влагалищной сухости и снижения минеральной плотности костной ткани. Наиболее отвечают этим требованиям антипрогестины. Остается дождаться, чтоб крупные фармацевтические компании предложили выпускаемые сегодня для прерывания беременности препараты женщинам с миомой матки.

 

Читайте также:

Медикаментозное лечение миомы матки

Молекулярные основы действия агонистов и антагонистов стероидных рецепторов

Молекулярные подходы к созданию новых агонистов прогестероновых рецепторов

Менопауза и депрессия: обзор психологических изменений и нейробиология половых стероидов в менопаузе

Маленькая, детская матка, генитальный инфантилизм, недостаток эстрогенов, гипофункция яичников

На приеме у гинеколога

На приеме у специалиста по патологии шейки матки

Начало половой жизни

Поделиться или сохранить себе

Статьи
Лекарства
Безопасность лекарств

Рубрикатор по Мед2000.ru

Анализы

Акушерство

Аллергология

Андрология

Гастроэнтерология

Гематология

Гинекология

Дерматология

Диетология

Иглотерапия

Иммунология

Инфекции

Кардиология

Косметология

Неврология

Нефрология

Онкология

Оториноларингология (ЛОР)

Паразитология

Педиатрия

Психиатрия

Психология

Пульмонология

Ревматология

Сексология

Стоматология

Терапия

Урология

Фармакология

Хирургия

Эндокринология

Эпидемиология

Другие специальности

 

Энциклопедии

Вопросы и ответы

Анализы. Инфекции

Аллергии

Здоровый человек

Атопический дерматит

Секс

Термины

Материалы ВОЗ

Нетрадиционные методы

Сам себе 03

Прививки

Косметика

 

Лекарства

От А до Й

От К до Н

От О до С

От Т до Я

 

Психология

Рецепты

 

Врачу

Справочник врача

Научные статьи, тезисы, литобзоры, методички

Переводы

Скорая помощь

 

Рубрикатор: Анализы, Акушерство, Аллергология, Андрология, Гастроэнтерология, Гематология, Гинекология, Дерматология, Диетология, Иглотерапия, Иммунология, Инфекции, Кардиология, Косметология, Неврология, Нефрология, Онкология, Оториноларингология (ЛОР), Паразитология, Педиатрия, Психиатрия, Психология, Пульмонология, Ревматология, Сексология, Стоматология, Терапия, Урология, Фармакология, Хирургия, Эндокринология, Другие специальности:, Анестезиология Ангиология, Гепатология, Наркология, Нейрохирургия, Неонатология Ортопедия, Офтальмология, Проктология, Реаниматология, Травматология, Фтизиатрия,

Сайт Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека - www.med2000.ru (до 1999г - www.gabr.org) создан в 1998 году

©Med2000.ru, Gabr.org

Правила копирования информации с сайта Мед2000 для использования в Интернет

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации лечащего врача.

Страницу лучше просматривать при среднем размере шрифта