Мобильная версия сайта Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека
Поиск по сайту
Спросить доктора
Дарим книги!
Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека

Гипотеза о роли инсулина и ИПФР-1 в развитии пубертата и СПКЯ

F.Nobels, D.Dewailly.

Fertility and Sterility, 1992, Vol. 58, № 4, Р. 655-663.

Роль инсулина и ИПФР-1 в развитии нормального пубертата

Пубертатная инсулинорезистентность

При обследовании 224 людей в возрасте от 1 до 20 лет, не страдающих ожирением, Laron et al [7] обнаружили, что уровни инсулина и С-пептида резко возрастают при наступлении пубертата, хотя уровень глюкозы остается неизменным. Максимальная концентрация инсулина натощак, часто превышающая 75 пкмоль/л, достигается к середине пубертата, независимо от календарного возраста. После наступления пубертата уровень инсулина прогрессивно снижается, достигая препубертатных значений. Эти данные подтверждают предположение о том, что пубертат сопровождается физиологической инсулино-резистентностью.

Некоторые исследования, основанные на положительных результатах орального [8-10] или внутривенного [11] теста на толератность к глюкозе, а также на определении гипергликемии, также подтверждают это предположение. Изучение кинетики глюкозы на фоне эугликемического состояния позволило локализовать инсулино-резистентность на уровне периферических тканей и установить ее отсутствие на уровне печени. При этом застрагивается изолированно метаболизм глюкозы, нарушений обмена аминокислот не выявлено [13].

Некоторые данные позоляют предположить, что повышение плазменной концентрации гормона роста (ГР) во время пубертата приводит к нарушению действия инсулина. Введение ГР извне взрослым имитирует состояние пубертатной инсулинорезистентности с изолированным нарушением периферического захвата глюкозы без изменения анаболической функции инсулина [26]. При лечении ГР 16 детей с низким ростом в препубертате Hindmarsch and Brook [27] наблюдали значительное повышение концентрации инсулина натощак. Поскольку клинические и биохимические показатели соответствовали препубертату, влияние половых гормонов было исключено. Amiel et al [28] обнаружили отрицательную корреляцию между чувствительностью к инсулину (определяемой по уровню гиперинсулинемии) и суточным уровнем ГР у 14 детей в пре- и пубертате, не страдающих сахарным диабетом, и у 9 детей того же возраста, страдающих диабетом. Эти данные свидетельствуют о том, что ГР является важным патогенетическим фактором, определяющим развитие инсулинорезистентности в пубертате. Остается неизвестным, является ли этот эффект ГР на периферические ткани прямым или опосредованным через локальный синтез ИПФР-1.

Роль инсулина в регуляции роста организма

Противоположность эффектов двух анаболических гормонов (ГР и инсулина) в период активного роста кажется парадоксальной. Однако Amiel et аl [13] продемонстрировали, что инсулинорезистентность ограничена влиянием на метаболизм глюкозы и не затрагивает обмен аминокислот. Следовательно компенсаторная гиперинсулинемия усиливает синтез белка, стимулируя рост. Более того, известно, что инсулин является важным модулятором действия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1). ИПФР-1, структурный аналог проинсулина, опосредует рост-стимулирующий эффект ГР [29]. Кроме основного места синтеза ИПФР-1 - печени - многие ткани также продуцируют как этот пептид, так и рецепторы к нему [30]. Это свидетельствует о том, что помимо своей классической эндокринной функции, он также является частью ауто-паракринной системы. ИПФР-1 связывается с некоторыми специфическими белками в кровотоке [31]. В настоящее время идентифицировано 4 различных протеина, связывающих ИПФР-1 (ИПФР-СП). Наибольший интерес вызывает ИПФР-СП-1 - конкурентный блокатор активного центра ИПФР-1, нарушающий его взаимодействие со специфическими рецепторами [33-36]. В некоторых исследованиях накоплены данные о том, что плазменный уровень ИПФР-СП-1 в основном контролируется инсулином. В концентрациях, соответствующих его уровню в воротной вене, инсулин ингибирует продукцию ИПФР-СП-1 культурой клеток человеческой гепатомы [37, 38]. Кроме того, последние исслледования показали, что инсулин может также увеличивать транскапиллярный транспорт ИПФР-СП-1, т.о. снижая его концентрацию в кровотоке [39]. Уровень ИПФР-СП-1 повышается при гипоинсулинемии, например, при сахарном диабете 1 типа [400, 41], голодании [42] и физической нагрузке [43] и уменьшается при гиперинсулинемии (ожирении [44], синдроме Кушинга [45] и инсулиноме [40]). Эугликемическая гиперинсулинемия вызывает быстрое и значительное снижение уровня ИПФР-СП-1 [40]. Тесная связь между уровнями ИПФР-СП-1 и инсулином прослеживается при наблюдении за их циркадианными ритмами: паттерны их секреции противоположны [46]. Уровень ИПФР-СП-1 прогрессивно снижается с детства, достигает минимума в пубертате, и снова возрастает после полового созревания [47]. Этот график противоположен таковому инсулина, ИПФР-1 и С-пептида.

Т.о. гиперинсулинемия пубертатного периода может стимулировать рост за счет прямого анаболического эффекта инсулина и путем подавления синтеза ИПФР-СП-1. Более того, данные, полученные в экспериментах на животных, позволяют заключить, что инсулин необходим для продукции ИПФР-1. У животных с недостатком инсулина снижен плазменный уровень ИПФР-1, он восстанавливается при введении инсулина, но не реагирует на введение ГР [48]. В настоящее время, однако, прямой эффект инсулина на продукцию ИПФР-1 in vitro не доказан.

Роль инсулина и ИПФР-1 в регуляции роста и созревания фолликулов

Большое количество литературы, в основном, данные экспериментов на животных, подтверждают точку зрения о том, что инсулин и ИПФР-1 могут играть важную роль в регулляции функции яичника. 2 обзора по этой проблеме опубликованы Poretsky and Kalm [24] и Adashi et al [25]. Рецепторы к инсулину и ИПФР-1 обнаружены в яичниках животных и человека [24]. Оба вещества оказывают митогенный эффект [49-51], стимулируя пролиферацию клеток гранулезы в яичниках коров и свиней (но не мышей) in vitro. Кроме того, они усиливают стероидогенезз в яичниках, потенцируя эффект гонадотропинов. Они стимулируют синтез эстрадиола [52, 53] и прогестерона [50, 51], индуцированный ФСГ, в клетках гранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки и стромы [54-57]. Эти эффекты как дозо-, так и время-зависимы. При совместном введении эти вещества не усиливают действие друг друга. Механизм стимулирующего действия инсулина и ИПФР-1 на репликацию ДНК и клеточную дифференцировку остается предметом изучения. Возможно, вторичным посредником является цАМФ [57]. Отмечено прямое индуцирующее и активирующее влияние инсулина и ИПФР-1 на ароматазу [53, 59]. Выявлено усиление ФСГ-зависимой выработки ЛГ-рецепторов в клетках гранулезы на фоне действия инсулина и ИПФР-1 [25, 60].

Вышеприведенные данные получены на животных в возрасте препубертата. Для изучения использовались именно незрелые яичники, т.к. в них сравнителльно легко отсепарировать гранулезу от теки для работы in vitro. Исследования на людях очень редки, но их результаты подтверждают данные, полученные на животных [61-63].

Во всех этих наблюдениях ИПФР-1 оказывал свое действие в физиологических концентрациях, в то время как инсулин в количестве, достаточном для взаимодействия с рецепторами, практически не оказывал эффекта. Исключение составил синергический эффект инсулина на ЛГ-индуцированный синтез андрогенов тека-клетками, который проявлялся и при действии физиологической концентрации инсулина [57]. Поскольку в остальных случаях необходимые дозы инсулина значительно превышали уровень гормона, реально достижимый in vivo, была выдвинута идея о том, что в организме только ИПФР-1 принимает участие в регуляции функции яичников.

Эффект, оказываемый инсулином in vitro, вероятно, опосредуется через ИПФР-1-рецепторы. Инсулин обладает некоторым сродством к ИПФР-1-рецепторам и при повышенной концентрации может с ними взаимодействовать [64, 65]. Более того, недавно было описано существование в других тканях (не в яичнике) смешанных рецепторов, представляющих собой различные комбинации a и b -субъединиц как инсулиновых, так и ИПФР-1-рецепторов [66, 67

Поскольку для взаимодействия с этими рецепторами необходима повышенная концентрация инсулина, существует точка зрения о том, что инсулин не может играть активную роль в регуляции функции яиичников in vivo. Интерпретация данных исследований in vitro неоднозначна. Hernandez et al [57] выявили значительную степень деградации инсулина при его взаимодействиии с клеточной культурой, а также его неспецифическую адсорбцию к субстрату. Постоянная высокая концентрация инсулина приводила к уменьшению количества инсулиновых рецепторов. Поскольку таких данных для ИПФР-1 нет, достоверное сравнение дозозависимых эффектов обоих гормонов in vitro невозможно.

Инсулин может оказывать in vivo непрямое действие, подавляя синтез ИПФР-СП-1 в клетках гранулезы животных и человека [68-70]. Тем не менее возможная роль инсулина в местной регуляции этого синтеза еще не оценена. Нет данных о существовании синтеза ИПФР-1 в клетках гранулезы человека, хотя это доказано у крыс и свиней [71-73]. Вероятно, секреция ИПФР-1 зависит от ГР [30, 72]. Изучение культуры клеток гранулезы выявило, что ГР способен активировать стероидогенез [74]. Остается неясным, оказывается ли этот эффект напрямую или посредством локальной продукции ИПФР-1.

В целом, доступные публикации, освещающие гормональные механизмы регуляции функции яичников, подчеркивают важную роль ГР, инсулина и ИПФР-1 (рис.1). Более того, недавно было окрыто сущестование внутрияичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции, в механизмах которых основное значение принадлежит различным биологически активным вещестам и факторам роста, таким как ИПФР-1 и связывающие его протеины, эпидермальный фактор роста (ЭФР) [59, 76], фактор роста фибробластов [75], трансформирующийй фактор роста (ТФР) [77]. Митогенный эффект многих этих пептидов, в т.ч. инсулина и ИПФР-1, может играть основную роль в регуляции роста и созревания препубертатных яичников. После наступления пубертата они потенцируют влияние гонадотропинов на яичниковый стероидогенез.

Повышение уровня свободных (биоактивных) форм половых гормонов инсулином

Роль инсулина в регуляции полового созревания кажется еще более сложной, поскольку многие исследования свидетельствуют о том, что он повышает уровень свободных (биологически активных) фракций половых гормонов путем снижения уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ). Концентрация СССГ во время пубертата снижается [78-82]. Поскольку андрогены ингибируют, а эстрогены стимулируют продукцию СССГ печенью, изменения концентраций обоих гормонов приводят к изменению удельного веса их биологически активных фракций [83]. Однако некоторые наблюдения ставят эту теорию зависимости уровня СССГ от концентрации половых гормонов под сомнение. Уровень СССГ снижается как у как у юношей, так и у девушек в пубертате, несмотря на более высокий уровень эстрогенов у девушек [78-82]. Cunningham et al [84] отметили достоверное снижение уровня СССГ во втором десятилетии жизни у 4 мальчиков с нелеченной изолированной недостаточностью гонадотропной функции гипофиза и у 2 детей с полной нечувствительностью андрогеновых рецепторов. Holly еt al [78] представили данные, свидетельствующие о том, что за пубертатное падение уровня СССГ отвечает инсулин. Они определили выраженную отрицательную корреляцию между снижением уровня СССГ и повышением уровня инсулина у 69 подростков обоих полов. Более того, снижение инсулинзависимого снитеза ИПФР-СП-1 заметно коррелировало со снижением концентрации СССГ. Т.о., по данным всех проанализированных научных работ, прослеживается сходство в изменении концентраций обоих связывающих протеинов (ИПФР-СП-1 и СССГ). Оба повышаются при гипоинсулинемии [40-43, 85] и снижаются при гиперинсулинемии [40, 41, 44, 45, 86, 87]. Инсулин способен ингибировать продукцию обоих связывающих протеинов в культуре клеток человеческой гепатомы [37, 88]. Однако несмотря на сходства, СССГ гораздо медленнее реагирует на изменение уровня инсулина, чем ИПФР-СП-1. Этот вывод следует из отсутствия циркадианных ритмов СССГ и отсутствия колебания уровня СССГ при быстром изменении уровня инсулина во время проведения орального теста на толерантность к глюкозе.

Т.о., инсулин оказывает дополнительное регулирующее действие на процессы полового созревания и роста посредством двух связывающих белков: СССГ и ИПФР-СП-1. Поскольку инсулин оказывает разнообразные метаболические эффекты, он синхронизирует процессы роста и полового созревания с оптимальным уровнем обмена веществ в организме. Эта аддаптация черзвычайно важна у животных, поскольку с одной стороны позволяет экономить энергию при нехватке питания, а с другой - ускорять созревание и способность к деторождению при достаточном количестве пищи. Эта теория может объяснить многие клинические наблюдения, например: введение ГР детям с его недостаточностью приводит не только к стимуляции роста, но и к половому созреванию [89]. Задержка роста и полового созревания являюются типичными признаками недостаточности питания или некомпенсированного сахарного диабета 1 типа [90, 91]. Гиперинсулинемия в комплексе с перееданием и ожирением гипоталамической природы приводит к развитию нормального или даже повышенного роста у пациентов с краниофарингиомой и верифицированной недостаточностью гормона роста [92].

Инсулин и ИПФР-1 при СПКЯ

Инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ

Высокая концентрация инсулина в плазме крови отмечена при некоторых формах СПКЯ [24, 93]. Начиная с первого отчета Kahn et al [94] в 1976 г, зарегистрировано несколько случаев гиперандрогении, ассоциированной с выраженной инсулинорезистентностью и acanthosis nigricans (синдром HAIR-AN). Независимо от причины инсулинорезистентности, у всех пациенток были признаки гиперфункции яичников: гирсутизм, гипертрофия клитора, гиперандрогения, увеличенные поликистозные яичники. Эти симптомы входят в одну из клинических форм СПКЯ. В последнее время, однако, некоторые авторы описывают частую встречаемость инсулинорезистентности при СПКЯ у пациенток как с ожирением, так и без [14-23]. Точная частота этого признака неизвестна из-за различия методик и критериев диагностики инсулинорезистентности. Более того, результаты исследований в популяции невозможно сравнить из-за неоднородности выборки и использования различных критериев диагноза СПКЯ (клинических, эндокринных, морфологических). Conway et al [21], определяя базальный уровень инсулина плазмы у пациенток с СПКЯ без ожирения, выявил гиперинсулинемию у 30%. Falcone at al [22], используя внутривенный тест на определение толерантности к глюкозе с вычислением инсулинорезистентности [95], выявил гиперинсулинемию в 65%. По данным проведенного нами орального теста на определение толератности к глюкозе [23], увеличение площади под кривой плазменного уровня инсулина (более 2 стандартных отклонений) отмечается у 27% пациенток с СПКЯ без ожирения и у 12% - с ожирением.

В некоторых случаях HAIR-AN синдрома установлены молекулярные нарушения, являющиеся причиной инсулинорезистентности [94]. Пока их роль в развитии СПКЯ с гиперинсулинемией не ясна. Например, до сих пор неизвестно, являются ли нарушения действия инсулина врожденными или приобретенными.

Роль инсулинорезистентности в развитии яичниковых нарушений при СПКЯ

Недавно было показано, что именно гиперинсулинемия является причиной гиперстимуляции яичников пpи HAIR-AN синдроме [96]. СПКЯ с тяжелой гиперандрогенией был обнаружен у молодой негритянки с инсулинорезистентностью типа В (наличие антител к инсулиновым рецепторам). Инсулинорезистентность исчезла сама собой, после чего произошло обратное резвитие симптомов гиперандрогении, и женщина через 13 мес родила здоровую девоку. Nestler et al [97] показали, что подавление продукции инсулина диазоксидом приводит к значительному снижению общего уровня тестостерона плазмы у женщин с тяжелой гиперинсулинемией. Результаты клинических исследований, проведенных на женщинах с менее тяжелой инсулинорезистентностью при СПКЯ, менее убедительны. Сначала была отмечена выраженная корреляция между плазменными уровнями инсулина и андрогенов в малых группах пациенток [14-20], однако недавние исследования, выполненные на больших группах женщин с более легкой формой заболевания, показывают менее достоверную связь [21, 98].

Исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируют продукцию тестостерона и андростендиона как у здоровых, так и у женщин с СПКЯ. Barbieri et al [99], сравнив эффекты инсулина на культуру стромальной ткани яичников, взятой у 3 здоровых женщин и 4 пациенток с СПКЯ, показали, что инсулин способен напрямую стимулировать рост фолликулов в поликистозных яичниках, в то время как в здоровых яичниках он оказывал только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ. По действием инсулина в поликистозных яичниках образовывалось больше андрогенов, чем в здоровых. Эти данные свидетельствуют о том, что поликистозные яичники более чувствительны к стимулирующему эффекту инсулина.

Повышение уровня свободных (биологически активных) фракций половых гормонов и ИПФР-СП-1 в поликистозных яичниках под действием инсулина

Некоторые исследователи отмечают низкий уровень СССГ у пациенток с СПКЯ (с ожирением и без), хотя у женщин с ожирением концентрация этого пептида наименьшая [3, 100, 101]. Уровень ИПФР-СП-1 изменяется аналогично и выраженно коррелирует с уровнем СССГ [21, 102]. Наблюдается значительная отрицательная корреляция между уровнями обоих связывающих белков и уровнем инсулина. Nestler et al [97] показали, что гиперандрогения не является причиной низкого уровня СССГ. Они продемонстрировали у 6 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией, что снижение концентрации андрогенов под действием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не влияет на концентрацию СССГ. С другой стороны, снижение уровня инсулина диазоксидом приводило к значительному повышению уровня СССГ.

Т.о., инсулинорезистентность часто присутствует при СПКЯ. Прямое и опосредованное влияние инсулина на процессы в яичниках играют определенную роль в патогенезе СПКЯ. Инсулин играет также важную роль в процессе полового созревания и роста в течение нормального пубертата. Пубертат и СПКЯ имеют сходные признаки, позволяющие предположить общность патогенеза.

Пубертат и СПКЯ - общность патогенеза

Пубертатный СПКЯ

Клинические наблюдения показывают, что СПКЯ часто развивается у подростков [103]. Повышенное оволосение часто возникает перед менархе, наступление которого задерживается, иногда может развиться первичная аменорея. Нерегулярность менструального цикла, являющаяся нормальным явлением сразу после менархе, часто продолжается и в более взрослом возрасте.

Интересны наблюдения Venturoli et al [104], предположивших, что СПКЯ встречается в подростковом периоде гораздо чаще, чем считали до сих пор. Они отметили частую встречаемость СПКЯ у подростков с нерегулярным менструальным циклом. У этих девушек реже отмечается овуляция, повышены уровни ЛГ, тестостерона и андростендиона по сравнению с подростками, у которых менструальный цикл регулярен. При ультразвуковом исследовании у них находят увеличенные поликистозные яичники с гиперплазией стромы. Эти эндокринные и морфологические характеристики имеют тенденцию к улучшению с возрастом [5]. Необходим длительный период наблюдения, чтобы зафиксировать развитие полной картины СПКЯ у некоторых из этих девушек.

В крупномасштабном проспективном исследовании 200 школьниц Apter and Vihko [105] выявили, что девушки с максимальным уровнем андрогенов во время пубертата имеют наименьший показатель фертильности в третьем десятилетии жизни. Эти данные позволяют предположить, что ановуляция, гиперандрогения и СПКЯ, начавшись в пубертате, могут продолжаться и позднее.

СПКЯ как состояние гиперпубертата

Многие эндокринные изменения, характерные для пубертата, встречаются также и при СПКЯ, причем значительно более выражены. Во-первых, морфологические изменения в яичниках пациенток с СПКЯ могут рассматриваться как избыточная степень изменений, возникающих в пубертате. Множественные кисты в яичниках считаются нормальным явлением в раннем пубертате и затем регрессируют параллельно с развитием овуляторной функции. УЗ-характеристики поликистозных яичников: увеличенные яичники, содержащие большое количество мелких кист и повышенную массу плотной стромы, необходимо дифференцировать от мультикистозных яичников, варианта нормы. Последние не бывают увеличенными, и в них отсутствует гиперплазия стромы. Во многих исследованиях прошлых лет эти состояния не различались, что вызывало ошибки. Описано несколько случаев истинного СПКЯ у девушек в раннем пубертате, даже до менархе [107, 108], а также у девушек с преждевременным половым созреванием [109]. Вероятно, СПКЯ и мультикистозные яичники являются двумя крайними проявлениями аналогичных анатомических нарушений.

Во-вторых, характер секреции гонадотропинов при СПКЯ повторяет график, характерный для пубертата, однако с гораздо большими значениями. Повышенный базальный уровень ЛГ, повышенное соотношение ЛГ:ФСГ, повышенный ответ ЛГ на введение экзогенного ГнРГ являются типичными признаками СПКЯ [2, 3, 103]. Изучение пульсирующего характера секреции гонадотропинов выявило повышение амплитуды пика ЛГ. Некоторые авторы также отмечают повышение частоты пульсации ЛГ, однако этот факт подтверждается не всеми [3]. Кроме того, у подростков с СПКЯ зафиксирован нарушенный цикрадианный ритм секреции гонадотропинов с утренним пиком вместо нормального ночного.

В-третьих, адренархе также избыточно выражено при СПКЯ. Активность 17a -гидроксилазы и 17-20-десмолазы, которые являются двумя компонентами единого цитохрома Р450с17, повышается в раннем пубертате [111]. Это приводит к повышенной продукции С19-стероидов надпочечниками, что и вызывает развитие адренархе. Такие же изменения развиваются и в яичниках и являются первым этапом созревания яичникового стероидогенеза. Дегидроэпиандростерон сульфат, основной представитель надпочечниковых андрогенов, часто повышен при СПКЯ [112]. Его уровень не снижается при подавлении яичникового стероидогенеза агонистами ГнРГ, что доказывает его надпочечниковое происхождение [113]. Более того, проба с АКТГ вызывает выраженное повышение уровня С19-стероидов надпочечниковго происхождения у пациенток с СПКЯ [114-118]. Это интерпретируется многими авторами как гетерозиготная или гомозиготная с поздним проявлением форма врожденной гиперплазии коры надпочечников [116, 118-120]. Однако некоторые исследвоатели не подтверждают этот вывод [115, 117, 120, 121]. Поскольку повышается концентрация всех стероидов метаболического пути после прогестерона, эти результаты могут также объясняться повышением активности надпочечникового Р450с17a , как предполагается Rosenfield et al [122]. Это еще один пример избыточной стимуляции физиологического процесса полового созревания. Некоторые авторы рассматривают инсулин и/или ИПФР-1 как стимулятор ЛГ-зависимой активности Р450с17a в яичниках и АКТГ-зависимой - в надпочечниках, как это было продемонстрировано для ИПФР-1 на культуре клеток коровы [123].

Наконец, как указывалось выше, снижение плазменных уровней СССГ и ИПФР-СП-1, наблюдающееся во время пубертата, происходит значительно более выраженно у женщин с СПКЯ, и связано это с гиперинсулинемией.

В целом клинические и эпидемиологические данные показывают, что СПКЯ обычно начинается в раннем подростковом периоде. Эндокринные и морфологические характеристики СПКЯ являются избыточной копией процессов, происходящих в пубертате. Т.о., СПКЯ может рассматриваться как состояние гиперпубертата. В частности, инсулинорезистентность у большинства пациенток с СПКЯ и ее обязательное присутствие в пубертате подтверждают патогенетическое сходство этих состояний.

Пубертат и СПКЯ: гипотеза участия инсулина и ИПФР-1 в патогенезе

Исходя из вышеприведенного обзора, мы сделали вывод о том, что избыточная стимуляция яичников, вызываемая прогрессивным повышением концентрации инсулина и ИПФР-1 во время пубертата, индуцирует развитие СПКЯ у девушек с наследственной предрасположенностью. Перед тем, как детально описать эту гипотезу, хотелось бы ответить на несколько вопросов.

Т.к. исследования in vitro показали, что инсулин и ИПФР-1 стимулируют синтез не только андрогенов в теке и интерстициальных клетках [54-57], но и эстрогенов [52, 53] и прогестерона [50-52] в гранулезе, возникает вопрос, почему клиническим проявлением повышения уровня инсулина и ИПФР-1 является именно гиперандрогения. Poretsky [93] говорит, что повышение концентрации яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов, приводящую постепенно к исчезновению клеток, синтезирующих эстрогены и прогестерон, и их замещению андроген-продуцирующей тканью. Другое возможное объяснение заключается в присутствии внутрияичникового ингибитора ароматазы. Наиболее вероятными веществами, обладающими подобным свойством, являются ЭФР и агонист ЭФР - ТФРa , поскольку доказано их ингибирующее влияние на стероидогенез у крыс и людей [56, 76, 77]. Недавние исследования показали, что ТФРa синтезируется в яичниках [77]. Однако в настоящий момент не существует определенных данных, доказывающих его роль в патогенезе СПКЯ, а также его взаимодействие с инсулином и/или ИПФР-1.

Второй парадокс, требующий объяснения, заключается в том, что инсулин может оказывать активное влияние на стероидогенез в яичниках, в то время как его действие в периферических тканях не проявляется благодаря инсулинорезистентности. Предлагаются различные объяснения этому явлению [93]. Поскольку инсулин выполняет множество различных функций, можно представить себе селективное нарушение его действия. На уровне яичников транспорт глюкозы может быть нарушен, в то время как влияние на рост фолликулов и синтез половых гормонов остается неизменным. Кроме того, существует органоспецифическая инсулинорезистентность. Это подтверждается низкими уровнями ИПФР-СП-1 и СССГ при СПКЯ [21, 100-102], что является следствием влияния инсулина на печень. Снижение уровня ИПФР-СП-1 позволяет инсулину оказывать опосредованный через ИПФР-1 эффект. Кроме того, инсулин способен напрямую воздействовать вместе с ИПФР-1 [64, 65] через смешанные рецепторы [66, 67], состоящие из комбинации a и b -субъединиц рецепторов к инсулину и ИПФР-1. Поскольку их сродство к инсулину относительно низкое, только повышенные (превышающие физиологические) концентрации гормона позволяют ему оказывать свое действие через эти рецепторы.

Другим предметом для обсуждения является феномен повышения амплитуды пульсации ЛГ. Mechanic and Futterweit [124] предположили, что возникающая в пубертате изыточная активность половых центров гипоталамуса, вовлеченных в механизм обратной связи, приводит к неадекватно высокой секреции гонадотропинов, ответственной за гиперстимуляцию яичников, ведущую к развитию СПКЯ. Однако у некоторых пациенток с типичными клиническими и ультразвуковыми признаками СПКЯ уровень ЛГ остается нормальным даже при тщательном анализе его пульсовой секреции [3]. Stanhope et al [107] описали УЗ-признаки СПКЯ у девушек с задержкой полового созревания из-за опухоли гипоталамуса. При их лечении пульсирующим введением низких доз ГнРГ отмечалась высокая амплитуда пиков ЛГ, характерная для пациенток с СПКЯ [110]. Т.о., за редким исключением случаев гиперпродукции ГнРГ гипоталамусом, в основном причиной повышенной продукции ЛГ является нарушение обратной связи [125].

Итак, основываясь на вышеизложеннх фактах, можно сформулировать следующую гипотезу (рис. 2). Формирование пульсирующей секреции ГР в раннем пубертате вызывает синтез ИПФР-1 в печени и многих других тканях. Этот медиатор действия ГР, возможно, стимулирует рост клеток в соматических тканях и половых железах. Более того, ГР вызывает инсулинорезистентность, которая избирательно нарушает периферический метаболизм глюкозы, но не аминокислот. Развивающаяся в результате гиперинсулинемия приводит к повышению синтеза белков, оказывает митогенный эффект на яичники, потенцирует влияние ИПФР-1 путем снижения продукции ИПФР-СП-1 в печени, а возможно и в яичниках. Если происходит нарушение пульсирующей секреции гонадотропинов, инсулин и ИПФР-1 синергично усиливают их влияние на синтез яичниковых стероидов. Этот эффект может быть опосредован через инсулин-, ИПФР-1- или смешанные рецепторы. Развивающаяся в результате гиперстимуляция яичников приводит к гиперплазии тека-клеток с избыточной продукцией андрогенов у девушек с предрасположенностью. Биологическая активность половых гормонов повышается за счет подавления инсулином синтеза СССГ в печени. Повышенный уровень яичниковых андрогенов вызывает атрезию фолликулов, нарушает продукцию эстрадиола. С другой стороны, уровень эстрона в плазме повышается за счет ароматизации андростендиона в жировой ткани [125]. Нарушение синтеза гормонов в яичниках повышает секрецию ЛГ гипофизом, что усиливает стимуляцию тека-клеток. Комбинация гиперплазии теки и фолликулов, остановившихся в своем развитии, представляют собой типичные гистологические характеристики СПКЯ. В свете описанной гипотезы мы предполагаем, что транзиторная гиперинсулинемия и повышение уровня ИПФР-1 в пубертате вызывают развитие СПКЯ-подобного состояния у определенного числа девушек-подростков. После окончания пубертата уровни инсулина и ИПФР-1 прогрессивно снижаются у большинства, приводя к нормализации клинической и морфологической картины. Только иногда СПКЯ персистирует или из-за сохранения гиперинсулинемии или из-за действия других патогенных факторов. В конце концов гиперинсулинемия перестает быть ведущим фактором в патогенезе СПКЯ, сыграв свою основную роль - индуцирующую. Это может объяснить, почему у взрослых женщин с СПКЯ бывает трудно продемонстрировать патогенетическое значение инсулина.

Поскольку не у всех подростков развивается СПКЯ, следует изучать генетические и средовые факторы риска, необходимые для развития болезни. Описана семейная форма СПКЯ [126, 127]. Хотя точные генетические механизмы остаются неясными, некоторые заключения можно сделать. Синдром может передаваться как по отцовской, так и по материнской линии. Степень экспрессии варьирует у разных членов одной семьи - от полной клинической картины до легкого гирсутизма. Сахарный диабет, ожирение, гипертензия, гиперлипидемия, ИБС часто ассоциируются с семейной формой СПКЯ. Возможно, инсулинорезистентность является фактором, объединяющим эти заболевания, как предположил Reaven [128], описав синдром Х. Если это так, пациентки с гиперинсулинемией и СПКЯ должны рассматриваться как группа риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [129]. При СПКЯ очень важно соблюдение диеты, т.к. этому заболеванию часто сопутствует ожирение [103], и, даже при его отсутствии, булимия [130]. Эти расстройства пищевого поведения могут усиливать инсулинорезистентность.

Перевод Малярской М.М.

 

Читайте также:

Менструальный цикл и менструации (особенности, продолжительность, характер)

Микоплазма, как крупная пакость

Мифы о гормонах ( предохранение от беременности)

Микоплазмоз

Миома матки

Мирена

Операции гинекологические: осложнения, послеоперационный период

Опухоли

Посткоитальная, аварийная контрацепция

Презерватив - надежность предохранения от инфекций и беременности

Ретрофлексия - загиб матки, отклонение матки кзади

Родинки

Рост

Токсоплазмоз

Трихомониаз

Тампоны, прокладки, критические дни

Трихомонады

Уреаплазмоз

Поделиться или сохранить себе

Статьи
Лекарства
Безопасность лекарств

Рубрикатор по Мед2000.ru

Анализы

Акушерство

Аллергология

Андрология

Гастроэнтерология

Гематология

Гинекология

Дерматология

Диетология

Иглотерапия

Иммунология

Инфекции

Кардиология

Косметология

Неврология

Нефрология

Онкология

Оториноларингология (ЛОР)

Паразитология

Педиатрия

Психиатрия

Психология

Пульмонология

Ревматология

Сексология

Стоматология

Терапия

Урология

Фармакология

Хирургия

Эндокринология

Эпидемиология

Другие специальности

 

Энциклопедии

Вопросы и ответы

Анализы. Инфекции

Аллергии

Здоровый человек

Атопический дерматит

Секс

Термины

Материалы ВОЗ

Нетрадиционные методы

Сам себе 03

Прививки

Косметика

 

Лекарства

От А до Й

От К до Н

От О до С

От Т до Я

 

Психология

Рецепты

 

Врачу

Справочник врача

Научные статьи, тезисы, литобзоры, методички

Переводы

Скорая помощь

 

Рубрикатор: Анализы, Акушерство, Аллергология, Андрология, Гастроэнтерология, Гематология, Гинекология, Дерматология, Диетология, Иглотерапия, Иммунология, Инфекции, Кардиология, Косметология, Неврология, Нефрология, Онкология, Оториноларингология (ЛОР), Паразитология, Педиатрия, Психиатрия, Психология, Пульмонология, Ревматология, Сексология, Стоматология, Терапия, Урология, Фармакология, Хирургия, Эндокринология, Другие специальности:, Анестезиология Ангиология, Гепатология, Наркология, Нейрохирургия, Неонатология Ортопедия, Офтальмология, Проктология, Реаниматология, Травматология, Фтизиатрия,

Сайт Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека - www.med2000.ru (до 1999г - www.gabr.org) создан в 1998 году

©Med2000.ru, Gabr.org

Правила копирования информации с сайта Мед2000 для использования в Интернет

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации лечащего врача.

Страницу лучше просматривать при среднем размере шрифта