Мобильная версия сайта Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека
Поиск по сайту
Спросить доктора
Дарим книги!
Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гестационный процесс.

(Обзор литературы)

А. Гербачевская

Акушерские кровотечения являются ведущей причиной материнской смертности в России и многих других странах мира, а также остаются наиболее частым осложнением беременности и родов. Кроме того, массивные акушерские кровотечения и геморрагический шок приводят к инвалидизации женщин (32).

Гетерогенный характер акушерских кровотечений диктует необходимость дифференцированного подхода к их профилактике и лечению. Таким образом, для выбора правильной акушерской тактики необходимо различать природу расстройств гемостаза - дифференцировать неспецифический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), развивающийся при таких осложнениях беременности, как поздние токсикозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами и другие с кровотечениями, обусловленными врожденными и приобретенными дефектами гемостаза (2, 3, 22, 23, 31, 36,). К настоящему времени уже разработаны принципы профилактики и купирования массивных кровотечений, обусловленных синдромом ДВС, во время беременности и родов. Однако, остается малоизученным вопрос о предотвращении летальных кровотечений в родах у больных с наследственными и приобретенными дефектами гемостаза, хотя их своевременная диагностика и коррекция может стать основным методом профилактики массивных кровотечений у данного контингента больных. Актуальность выбранной темы объясняется отсутствием фундаментальных исследований по профилактике акушерских кровотечений у беременных с тромбоцитопенией.

Целью исследования является разработка клинико-гемостазиологических принципов ведения беременности и профилактики кровотечений в родах и послеродовом периоде у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

Исследовать клинико-гемостазиологические особенности течения гестационного процесса у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Обосновать принципы профилактики акушерских кровотечений в родах и послеродовом периоде у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Научная новизна работы: исследовано течение гестационного процесса у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, разработаны принципы профилактики кровотечений у данного контингента больных.

Практическая значимость: разработаны принципы профилактики кровотечений в родах и послеродовом периоде у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Положения, выносимые на защиту:

Диагностика идиопатической тромбоцитопенической пурпуры должна основываться на анализе клинических проявлений геморрагического синдрома вне беременности, этапности гемостазиологических исследований и учете особенностей функционирования системы гемостаза во время гестационного процесса.

Оценка эффективности корригирующей терапии должна проводиться при динамическом контроле за основными показателями гемостаза.

 

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гестационный процесс.

(Обзор литературы)

Акушерские кровотечения, возникающие в родах, до настоящего времени остаются ведущей причиной материнской смертности в России. Несмотря на то, что благодаря интенсивным научным изысканиям достигнут определенный прогресс в понимании патогенеза умеренных и массивных акушерских кровотечений, разработаны понятия о группах риска, усовершенствована интенсивная терапия акушерского геморрагического шока, проблема профилактики и лечения акушерских кровотечений далека от окончательного решения (9).

Массивные акушерские кровотечения сочетают в себе такие грозные акушерские осложнения, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами и другие с проявлениями геморрагического шока и нарушениями гемостаза (22, 23, 31).

Физиологическая перестройка системы гемостаза в течение гестационного процесса заключается в увеличении активности всех факторов свертывания (8, 12, 23, 25, 27, 40), кроме факторов XI и XIII, и незначительном снижении уровня ингибиторов. Данные литературы о количестве тромбоцитов при физиологически протекающей беременности разноречивы (30, 12, 23, 25, 27, 40). Однако, большинство авторов (29, 33) считают, что к концу беременности происходит умеренное снижение количества тромбоцитов. Уменьшение числа тромбоцитов объясняют возникновением гемодилюции, так как объем плазмы увеличивается быстрее объема клеточных элементов крови. Многие авторы считают, что значительное снижение количества тромбоцитов связано с отклонениями в течении беременности (15, 20). По их данным, тромбоцитопения наблюдается при тяжелых формах позднего токсикоза и ряде экстрагенитальных заболеваний, и связана с потреблением тромбоцитов в микроциркуляторном русле вследствие развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

При физиологическом течении беременности наряду с увеличением общей свертываемости крови отмечается некоторая интенсификация процессов внутрисосудистого свертывания, на что указывает появление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена и мономеров фибрина (8, 13). Осложненное течение беременности и родов может привести к срыву адаптационных механизмов и быстрому развитию патологического внутрисосудистого свертывания крови в виде острой и подострой форм (1, 3, 22, 23, 29, 40).

По данным Алеева С.Н. (1), у женщин с отсутствием адаптивных изменений гемостаза, свойственных физиологически протекающей беременности, послеродовый период в 15% случаев осложняется кровотечением.

Причиной акушерских кровотечений могут быть наследственные и приобретенные формы тромбоцитопений (6). Уменьшение количества тромбоцитов может быть связано с их повышенным разрушением, усиленным потреблением и недостаточным образованием.

Наиболее частым является механизм повышенного разрушения тромбоцитов. Выделяют наследственные и приобретенные формы тромбоцитопений. При наследственных формах изменяются функциональные свойства тромбоцитов. Приобретенные формы тромбоцитопений разделяют на иммунные и связанные с действием повреждающих факторов. Наиболее часто встречаются аутоиммунные формы тромбоцитопений (16), а среди них - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. На 100.000 населения приходится 7,5 лиц женского пола и 4,5 мужского (6).

Согласно современным представлениям, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура относится к приобретенным аутоиммунным заболеваниям крови (15,16). Это удалось установить благодаря выделению и изучению иммунологических свойств сывороточных антитромбоцитарных аутоантител и иммуноглобулинов, фиксированных на тромбоцитах больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Субпопуляцию Т-лимфоцитов исследовали путем идентификации поверхностных рецепторов к Fc-фрагментам иммуноглобулинов класса G (42) и методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами ОКТ-8 и ОКТ-4 (44). Для обнаружения антитромбоцитарных антител использовались реакции тромбагглютинации, тромболизиса, непрямая проба Штеффена и непрямой иммунофлюоресцентный тест.

В результате исследования были выделены 2 группы больных ИТП: с выявленными (1-ая) и невыявленными (2-ая) антитромбоцитарными аутоантителами. При оценке состава лимфоидной популяции обнаружились следующие различия между субпопуляциями Т-лимфоцитов: в первой группе (так называемый “гуморальный” тип) изменения выражались в увеличении процента активной фракции Т-лимфоцитов и значительном уменьшении содержания субпопуляции Т8. ИРИ (соотношение Т4/Т8) у них оказывался повышенным.

Во второй группе (так называемый “клеточный” тип) отмечалось двухкратное увеличение содержания субпопуляции Т8 и снижение соотношения Т4/Т8, что, возможно, указывает на преобладание аутоиммунных процессов, протекающих по клеточному типу. Подтверждением такого предположения может служить и тот факт, что в этой группе больных отмечался отчетливый эффект спленэктомии, приводящий к значительному уменьшению численности популяции лимфоцитов, оказывающих непосредственное цитотоксическое действие на тромбоциты больной (11).

В настоящее время считается доказанным присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке больных ИТП большого количества иммуноглобулинов, прежде всего Ig G различных субклассов.

Они представляют собой антитела против аутологичных тромбоцитов, против аллогенных антигенов тромбоцитов, образующихся при трансфузиях и беременности, против аутологичных или гетерологичных антигенов, адсорбированных на тромбоцитах. Деструкция тромбоцитов больной, таким образом, может осуществляться за счет антител, направленных против тромбоцитов непосредственно, или за счет активации комплемента с последующим фагоцитозом тромбоцитов макрофагами (21).

Надо, однако, помнить, что антителогенез является лишь конечным звеном, итогом сложных межклеточных взаимодействий, представляемых ныне как трехзвеньевая система индукции иммунного ответа. Поэтому продукция антител может быть следствием нескольких причин: появления аутоагрессивного клона В-лимфоцитов, гиперактивности Т4 или дефективности Т8. А это значит, что при кажущейся одинаковости патологических проявлений природа идиопатической тромбоцитопенической пурпуры может быть неоднозначной, гетерогенной (35).

По результатам комплексного исследования изменений иммунного статуса больных ИТП можно сделать вывод о существовании двух отличающихся друг от друга клинико-иммуннологических вариантов идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

При первом варианте преобладает механизм развития иммунных реакций за счет продукции иммуноглобулинов, которые связывают активный комплемент на поверхности тромбоцитов. Следовательно, при данном варианте развития болезни больные лишены такого фактора компенсации, как синтез прокоагулянтов фагоцитами, так как известно, что они вырабатывают прокоагулянты в 6 раз активнее интактных клеток. Возможно, что высокие концентрации иммуноглобулинов приводят в конце концов к блокаде Fc-рецепторов тромбоцитов и к прекращению их фагоцитоза аутологичными лейкоцитами. Т-дефектный механизм развития иммунологических реакций у больных данной группы также присутствует, но выражен в значительно меньшей степени, чем при втором варианте.

У больных со вторым клинико-иммунологическим вариантом наблюдается преимущественно Т-дефектный механизм изменений иммунологической реактивности, и способы компенсации у них иные. Они включают инактивацию комплемента и, следовательно, увеличение синтеза прокоагулянтов. Отсутствие значительного повышения содержания лизоцима также препятствует развитию явлений гипокоагуляции. Таким образом, анализ системы показателей изменений иммунного статуса открывает путь к возможно более ранней дифференциальной диагностике и подбору дифференцированной терапии, например, при первом варианте на подавление антителообразования и стимуляцию фагоцитоза, при втором - на стимуляцию Т-системы иммунитета (4).

Накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что антитромбоцитарные антитела являются основным патогенетическим фактором идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (16, 20, 39, 43, 44). Большой прогресс в изучении и диагностике ИТП был достигнут после применения иммунофлюоресцентного теста для обнаружения антитромбоцитарных антител (15). Результаты исследований свидетельствуют о том, что сыворотка больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой наряду с аутологичными антителами может содержать также анти-HLA антитела, что существенно затрудняет трактовку результатов (15).

Изученные свойства антитромбоцитарных антител послужили основанием для разработки системы анализа антител, реагирующих с тромбоцитами, при установлении их аутоиммунной природы. Эта система включает комплекс иммунологических методов: иммунофлюоресцентную прямую, а также непрямую пробы с аутологичными и аллогенными тромбоцитами, лимфоцитотоксический тест.

Исследование начинают с выполнения прямого иммунофлюоресцентного теста. Если он четко положительный, это является достаточным для суждения об иммунной природе цитопенического синдрома ввиду наличия на тромбоцитах фиксированных иммуноглобулинов. Последующее выявление свободно циркулирующих антител подтверждает иммунную природу заболевания. В тех случаях, когда прямой иммунофлюоресцентный тест показывает отрицательный результат, продолжается исследование в направлении выявления свободно циркулирующих антител. Суждение об аутоиммунной противотромбоцитарной сенсибилизации считается правомерным, если положительный результат получен с аутологичными тромбоцитами. В случае положительной реакции с аллогенными тромбоцитами, непременным условием должно быть исследование сыворотки в лимфоцитотоксической пробе с клетками того лица, которое показало положительный результат с тромбоцитами.

Об антитромбоцитарных антителах можно судить лишь при наличии отрицательной лимфоцитотоксической реакции с аллогенными лимфоцитами, в противном случае результат может быть истолкован как свидетельство о существовании в сыворотке аллоиммунных анти-HLA антител (20, 15).

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется тромбоцитопенией, нормальным или увеличенным числом мегакариоцитов, лимфоцитов и плазматических клеток в костном мозге, укорочением жизненного цикла тромбоцитов, отсутствием спленомегалии, а также других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению.

В основе патогенеза заболевания лежит недостаточное количество тромбоцитов и связанное с этим уменьшение тромбоцитарных компонентов в свертывающей системе крови. Участие тромбоцитов в процессах свертывания было детально описано Б.И.Кузником, В.П.Скипетровым (1974), Б.А.Кудряшовым (1975), Д.М.Зубаировым (1978, 1986), Г.В.Андреенко(1979), В.П.Балудой, Е.П.Ивановым (1983), исследования продолжаются и в настоящее время. Тромбоциты принимают участие во всех фазах гемостатического процесса. В последние годы появилась возможность выявить отдельные тромбоцитарные факторы, четко различающиеся по функциям. На тромбоцитах могут адсорбироваться плазменные факторы свертывания и фибринолиза, но, кроме того, они секретируют эндогенные продукты, активно участвующие в процессе гемостаза. Достаточно хорошо изучены 11 эндогенных факторов тромбоцитов. Тромбоциты обладают способностью поддерживать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов, благодаря своим адгезивно-агрегационным свойствам они образуют первичную тромбоцитарную пробку при повреждении сосудов, поддерживают спазм поврежденных сосудов, участвуют в свертывании крови и являются ингибиторами фибринолиза (17).

При тромбоцитарной недостаточности кровоточивость носит микроциркуляторный характер и возникает вследствие повышенной ломкости мелких сосудов, а также в результате выхода эритроцитов из сосудистого русла через капилляры. Кровоточивость появляется при снижении количества тромбоцитов до 5х104 в 1 мкл.

Тромбоцитопения характеризуется кровоизлияниями из мелких сосудов кожи и слизистых облочек. Петехиальная сыпь чаще всего наблюдается на передней поверхности ног, туловища. Часто возникают кровоизлияния в месте инъекции, при ничтожно малой травматизации сосудов - измерении артериального давления, пальпации, растирании кожи. Характерны кровотечения: носовые, десневые, желудочно-кишечные, метроррагии.

В периферической крови отмечается снижение количества тромбоцитов, вплоть до их полного исчезновения, и нормальное или повышенное содержание плазменных факторов свертывания. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным или сниженным в результате геморрагий. Время кровотечения по методу Дьюка увеличено. Нарушена ретракция кровяного сгустка. В пунктате костного мозга обнаруживается увеличение количества мегакариоцитов.

Диагноз устанавливается на основании характерных клинических признаков и картины крови. Течение болезни может быть острым и хроническим, рецидивирующим.

Сочетание беременности и аутоиммунной тромбоцитопении не является редким. Об аутоиммунном характере заболевания может свидетельствовать отсутствие геморрагических синдромов в семейном анамнезе, появление признаков заболевания в зрелом возрасте.

Беременность может способствовать проявлению заболевания. По данным некоторых авторов (7) примерно у 10% женщин заболевание было впервые отмечено во время беременности, причем у одной из них тромбоцитопения возникала только во время беременности (первой и второй).

По наблюдениям многих авторов беременность не обостряет течения заболевания (36, 42, 43). В ряде наблюдений даже отмечено уменьшение симптомов заболевания при беременности (7). Течение аутоиммунной тромбоцитопении во время беременности имеет свои клинические особенности, зависящие от формы заболевания и характера лечения, предшествовавшего беременности: кортикостероидная терапия или спленэктомия.

Существует мнение, что рецидив тромбоцитопении после спленэктомии, возможно, связан с выработкой антитромбоцитарных антител селезенкой плода (7).

Аутоиммунную тромбоцитопению у беременных следует дифференцировать с симптоматическими формами тромбоцитопений, обусловленных воздействием медикаментов, инфекции, аллергии, а также связанными с другими заболеваниями крови. Лекарственную тромбоцитопению вызывают дигитоксин, диуретики, некоторые антибиотики, препараты фенотиазинового ряда. Тромбоцитопения наблюдается при сепсисе, циррозе печени, системной красной волчанке и др.

Дифференциальный диагноз может быть проведен с аплазией кроветворения, гемобластозом, мегалобластной анемией. Особую группу составляет тромбоцитопения потребления, наблюдающаяся при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см. Таблицу №1).

Последние два десятилетия прогресс в области клинической гемостазиологии, гематологии, трансфузиологии позволил существенно продлить средний возраст жизни при всех формах дефектов гемостаза, что привело к повышению общего числа больных женщин с данными заболеваниями и создало ряд новых проблем перед службой акушерства и неонатологии. Кроме того, внедрение в клиническую практику современных методов исследования основных звеньев системы гемостаза дало возможность значительно совершенствовать выявление стертых форм геморрагического диатеза.

Точная дифференцировка дефектов гемостаза возможна после проведения лабораторной диагностики (24, 36). Она включает подсчет количества тромбоцитов, измерение протромбинового индекса (ПИ) или протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), времени кровотечения. Удлинение протромбинового времени на 3 секунды от контрольной величины должны насторожить исследователя на возможный дефицит одного из факторов тромбопластинового комплекса (X, VII, V, II) или фибриногена. Измерение АЧТВ позволяет выявить нарушения во внутреннем и общем путях свертывания крови. Удлинение АЧТВ на 5 секунд от контроля служит сигналом для поиска дефицита одного из следующих факторов: XII, XI, X, IX, VIII, II или фибриногена. Измерение времени кровотечения (34, 36) является лучшим in vitro тестом для определения функциональных свойств тромбоцитов.

В лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в последние годы достигнуты значительные успехи. Общепринятыми и широко распространенными методами терапии являются применение препаратов гормонов коры надпочечников и спленэктомия (Д.М.Гроздов).

До определенного времени у беременных и родильниц с идиопатической тромбоцитопенией применяли главным образом сосудоукрепляющие и антианемические препараты, трансфузии крови и тромбоцитарной плазмы (М.Н.Малкова и соавт.; И.Р.Зак и др.)

Первые попытки гомональной терапии были предприняты в 1955 году Newmark. Однако у части больных терапия глюкокортикоидами не эффективна, что выявляется только после длительного приема препаратов, что, особенно в период органогенеза, может привести к внутриутробной гибели эмбриона, возникновению различных уродств, повышению ранней детской смертности (Varangot и Tchobroutsky), а также способствовать быстрому началу и тяжелому течению позднего токсикоза (Zilliacus и Kallio).

Одним из основных путей реализации терапевтического эффекта глюкокортикоидов опосредован через иммунную систему (торможение фагоцитоза тромбоцитов макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы и подавление образования антитромбоцитарных антител) (14). Особенно это важно с точки зрения участия отдельных субпопуляций Т-клеток в регуляции иммунного ответа и взаимодействия этих лимфоцитов со стероидными гормонами.

При ретроспективном анализе больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой были разделены на две группы в зависимости от эффекта гормональной терапии: больные, отвечающие на глюкокортикоиды (гормоночувствительные), имеющие значительное или умеренное улучшение после лечения, и больные, не отвечающие на глюкокортикоиды (гормонорезистентные), у которых эффект от приема глюкокортикоидов отсутствовал или был незначительно выражен.

При сопоставлении иммунологических показателей и гормонального профиля выявились различия между этими группами.

У больных, резистентных к глюкокортикоидной терапии, было значительно повышено число недифференцированных и незрелых субпопуляций лимфоцитов (О- и ВМ-РОК), циркулирующих иммунных комплексов и кортизолрезистентной фракции лимфоцитов. Содержание эндогенного кортизола было ниже средних контрольных цифр. Полученные данные, хотя и нельзя признать четкими прогностическими критериями эффективности гормонотерапии, их можно использовать в качестве оценочных тестов в ходе проводимой терапии (19).

Согласно данным ряда авторов (17, 18) благоприятные результаты при клиническом использовании глюкокортикоидов, так и спленэктомии отмечены у 60-80% больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. В работах (28, 24) на основании тщательного ретроспективного анализа показано, что стойкая и полная клинико-гематологическая ремиссия после применения указанной терапии не превышает 32-34%.

Изучена зависимость традиционных методов лечения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры (глюкокортикоиды и спленэктомия) от иммунноглобулиновой специфичности антитромбоцитарных аутоантител.

Больные аутоиммунной тромбоцитопенией, на тромбоцитах которых обнаруживались IgG, обладали высокой чувствительностью к препаратам коры надпочечников, что подтверждалось эффективностью проведенной терапии кортикостероидами: клинико-гематологическая компенсация достигнута у 55,2% больных, клинико-гематологическое улучшение у 34,5%. У подавляющего большинства больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (75%) при исследовании тромбоцитов периферической крови которых выявлены аутоантитела со специфичностью IgM, лечение глюкокортикоидами оказалось не эффективным. В этом случае более эффективной в комплексном лечении на ранних стадиях заболевания является спленэктомия (см.Рис.№1).

Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что определение класса иммуноглобулинов, фиксированных на тромбоцитах периферической крови больных аутоиммунной тромбоцитопенией, является одним из существенных критериев в обосновании выбора рациональной тактики терапии этого заболевания (38).

В настоящее время у беременных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в стадии обострения проводится кортикостероидная терапия. Преднизолон назначают в дозе 40-60 мг/сут и медленно снижают до поддерживающей дозы 10-20 мг/сут. Эффект терапии сказывается довольно быстро: сначала уменьшаются проявления геморрагического синдрома, а затем начинает увеличиваться число тромбоцитов.

Показания к гемотрансфузии строго ограничены (выраженная анемия), рекомендуется переливать идивидуально подобранную эритроцитарную массу. Переливание тромбоцитов не показано, так как может увеличиться цитолиз. Индивидуальный подбор тромбоцитарной массы по антигенным свойствам затруднен. Не оправдано назначение препаратов кальция и викасола (7).

Спленэктомию у беременной женщины, больной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, впервые произвел Polowe в 1944 году. Спленэктомия во время беременности показана при отсутствии эффекта от консервативной терапии и продолжающихся частых рецидивах. По данным ряда авторов, спленэктомия может быть произведена в любые сроки беременности, однако предподчтительнее осуществлять ее в 1 триместре беременности или после родов, так как эта операция сопровождается высокой частотой преждевременных родов и гибели плода (7). Данные Tancer и Ю.М.Хомякова указывают на целесообразность спленэктомии при маточных кровотечениях в послеродовом периоде.

Досрочное родоразрешение путем кесарева сечения показано при нарастании геморрагий, анемизации и ухудшении общего состояния. Существует мнение, что кесарево сечение следует производить одновременно со спленэктомией (7). Однако, при кесаревом сечении по акушерским показаниям следует воздержаться от одновременного удаления селезенки, если операция прошла без массивной кровопотери и повышенной кровоточивости, когда надежно обеспечен гемостаз (Д.М.Гроздов).

Сочетание аутоиммунной тромбоцитопении и беременности приводит к увеличению числа акушерских осложнений, которые развиваются преимущественно у женщин с острой формой или обострением хронической рецидивирующей формы болезни. По данным литературы, почти у трети женщин беременность заканчивается самопроизвольным выкидышем. Значительно чаще отмечается развитие поздних токсикозов. Наиболее грозными осложнениями являются преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечение в последовом и раннем послеродовом периодах, которое наблюдается у 15-20 % женщин с указанной патологией.

Заболевание беременной оказывает влияние на состояние новорожденного. Высока перинатальная смертность, достигающая по данным литературы 150-200 . Причиной гибели детей является глубокая недоношенность, внутричерепное кровоизлияние. У 60% новорожденных имеется тромбоцитопения с явлениями геморрагического диатеза. Клинически и гематологически здоровыми оказываются только 11,5% детей. Гипотрофия при рождении была установлена у 11,5%, асфиксия - у 7,7%, нарушение мозгового кровообращения - у 11,5% детей. Тромбоцитопения была выявлена у 88% новорожденных, геморрагический синдром имел место у 15,4% детей (см. Рис.№2).

Обнаружена положительная коррелляция между количеством тромбоцитов у матери и ребенка: при низком количестве тромбоцитов у матери обнаруживается тромбоцитопения у новорожденного (7).

Патогенез тромбоцитопении у новорожденного связан с трансплацентарным переходом антитромбоцитарных антител от матери к плоду. Изоиммунная неонатальная тромбоцитопения аналогична резус-конфликту. Изоиммунизация возникает в результате трансплацентарного перехода тромбоцитов плода, при этом в организме матери вырабатываются антитела к различным антигенам тромбоцитов. Необходимо отметить, что ни произведенная раннее спленэктомия, ни кортикостероидная терапия матери не предохраняют от развития тромбоцитопении у новорожденного.

Клиническая картина тромбоцитопении у новорожденного складывается из петехиальных кровоизлияний, которые появляются сразу или вскоре после родов. Отсутствует увеличение печени и селезенки. Редко наблюдаются наружные кровотечения, мелена, гематурия. Может развиться анемия, как следствие повышенной кровоточивости. Почти в 25% случаев наблюдается кровоизлияние в мозг.

Лечение изоиммунной тромбоцитопении у детей состоит в применении кортикостероидов, если количество тромбоцитов меньше 6х104 в 1 мкл. Производят переливание свежеприготовленной крови с целью уменьшения концентрации антитромбоцитарных антител. К 2-4 месяцам жизни ребенка тромбоцитопения исчезает.

Беременность противопоказана при острых формах аутоиммунной тромбоцитопении, протекающей со значительными кровотечениями из носа и десен, при кровоизлиянии в мозг, при хронической форме с частыми рецидивами и отсутствием стойкого эффекта от проводимой терапии. При спокойном течении тромбоцитопении, без выраженных признаков геморрагического диатеза тактика должна быть выжидательной. Необходимы предупредительные меры в отношении травм, инфекционных заболеваний, не следует назначать лекарств, снижающих функцию тромбоцитов.

Беременным с клиническими и гематологическими признаками тромбоцитопении проводят терапию преднизолоном в дозе, зависящей от тяжести заболевания, до улучшения гематологических показателей.

При появлении признаков кровоточивости показано назначение кортикостероидов в дозе 30-40 мг/сут с постепенным ее снижением. При выраженных явлениях геморрагического диатеза следует применять преднизолон в дозе 40-80мг/сут и переливание свежезаготовленных индивидуально подобранных эритроцитов.

Перед родами, за 1 - 1,5 недели до родов рекомендуют назначать преднизолон в терапевтической или поддерживающей дозе (обычно 10-15 мг/сут) в зависимости от состояния больной. Ведение родов должно быть консервативным. В родах необходимо продолжать кортикостероидную терапию в той же дозе, что и перед родами. Не следует допускать затяжных родов, своевременно применяя стимулирующие средства. Обязательно проводится профилактика кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах путем назначения сокращающих матку средств. В связи с возможной повышенной кровопотерей в родах необходимо иметь заготовленные индивидуально подобранные эритроциты. В послеродовом периоде продолжается лечение преднизолоном в убывающих дозах.

По данным литературы, динамический контроль за состоянием беременной и ее гематологическими показателями, своевременное назначение кортикостероидов при снижении количества тромбоцитов способствует благополучному донашиванию беременности и родоразрешению.

Несмотря на большое число опубликованных работ об обследовании во время беременности отдельных пациенток с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, не существует единого мнения по ведению таких больных (24, 36).

Малое число пациентов, осмотренных одним исследователем, разный набор диагностических тестов в лабораториях, вариабельность таких состояний осложняет разработку таких исследований.

Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что до настоящего времени остается малоизученным вопрос о влиянии гестационного процесса на уровень тромбоцитов у женщин с их дефицитом, нет общепринятых рекомендаций по коррекции нарушений гемостаза во время беременности, родов и послеродового периода у больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Исходя из этого, весьма актуальным представляется изучение особенностей течения гестационного процесса и функционирования системы гемостаза у женщин с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Заключение

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что аутоиммунная тромбоцитопения может быть заподозрена у женщины в возрасте 20-40 лет с отсутствием геморрагических синдромов в семейном анамнезе и хроническим рецидивирующим течением болезни, сопровождающимся периодическими обострениями.

Клинически геморрагический диатез при тромбоцитопении является результатом изменений со стороны сосудов. Кровоточивость носит микроциркуляторный характер и возникает вследствие повышенной ломкости мелких сосудов, а также в результате выхода эритроцитов из сосудистого русла через капилляры. Кровоточивость появляется при снижении количества тромбоцитов до 5 х 10 4 в 1 мкл.

В анамнезе у женщины можно найти указание на легкое образование кровоподтеков даже при незначительном надавливании на мягкие ткани, менометроррагии, носовые, десневые кровотечения. В период обострения кровотечения происходят по тромбопеническому типу из мелких сосудов кожи и слизистых оболочек. Петехиальная сыпь чаще всего наблюдается на передней поверхности ног, туловища. Часто возникают кровоизлияния в месте инъекций, при ничтожно малой травматизации сосудов - измерении артериального давления, пальпации, растирании кожи. Характерны кровотечения: носовые, десневые, желудочно-кишечные, метроррагии.

Не всегда геморрагический диатез ограничивается кожей и слизистыми оболочками, иногда дело доходит до кровоизлияний во внутренние органы, особенно часты апоплексические инсульты и кровоизлияния во внутренние оболочки.

В диагностике аутоиммунной тромбоцитопении имеют значение как клинические, так и лабораторные методы исследования. Положительны симптомы Румпель-Лееде-Кончаловского, щипка Юргенса, резистентности капилляров. Удлинено время кровотечения по Дьюку. Селезенка не увеличена или увеличена незначительно, плотная, при пальпации безболезненная.

Картина периферической крови характеризуется уменьшением количества тромбоцитов, вплоть до их полного исчезновения, обнаруживаются исключительно незрелые формы тромбоцитов в виде или гигантских пластинок, или резко базофильных пластинок, или пластинок со скудной зернистостью. Тромбоциты располагаются в препарате не группами, как в норме, а каждый в отдельности. Геморрагический диатез может привести к развитию постгеморрагической анемии.

Нарушена ретракция кровяного сгустка. Содержание плазменных факторов свертывания нормальное или повышенное.

Поскольку тромбоцитопения может быть начальным проявлением системной красной волчанки или признаком первичного гематологического процесса, у всех больных с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой необходимо исследование костного мозга, выявление противоядерных антител.

Диагноз аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры можно считать верифицированным при типичной картине костного мозга и обнаружении аутологичных антитромбоцитарных антител (см.Таблицу №2).

В стернальном пунктате количество мегакариоцитов нормально или повышено, что указывает на нарушение процесса созревания тромбоцитов, но также объяснимо необходимостью повышения мегакариоцитарной функции костного мозга для удовлетворения повышенной потребности периферии в тромбоцитах. Встречаются главным образом молодые формы. Количество лимфоцитов и плазматических клеток в костном мозге в пределах нормы.

Накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что антитромбоцитарные антитела являются основным патогенетическим фактором в развитии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Антигеном-мишенью является гликопротеиновый комплекс IIb - IIIa или гликопротеин Ib.

Четко положительный прямой иммунофлюоресцентный тест является достаточным для суждения об иммунной природе цитопенического синдрома, ввиду наличия на тромбоцитах фиксированных иммунноглобулинов. При других результатах теста об антитромбоцитарных антителах можно судить лишь при наличии отрицательной лимфоцитотоксической реакции с аллогенными лимфоцитами, в противном случае результат может быть истолкован как свидетельство существования в сыворотке аллоиммунных анти-HLA антител.

Проведенные исследования позволили выделить также группу больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой с невыявленными антитромбоцитарными антителами, но с явными нарушениями в иммунном статусе. Достоверное снижение соотношения Т4/Т8 возможно указывает на другой механизм аутоиммунных процессов - клеточный, что предопределяет и другую тактику лечения этих больных: отчетливый эффект дает спленэктомия, приводящая к значительному снижению цитотоксической популяции лимфоцитов.

Дифференциальный диагноз аутоиммунной тромбоцитопении должен быть проведен с аллергическими и токсическими формами тромбоцитопений, каждая из которых может быть вызвана приемом соответствующих медикаментов.

Подавляют продукцию тромбоцитов миелодепрессивные препараты: цитозина арабинозид, даунорубицин, циклофосфан; тиазидовые диуретики, этанол, эстрогены.

Вызывают иммуннологическую деструкцию тромбоцитов: антибиотики - сульфатиазол, новобиоцин; алкалоиды хины; седативные, гипнотические и противосудорожные препараты: карбамазепин; дигитоксин, метилдофа.

Эндогенные токсины при уремии и тяжелых поражениях печени, инфекционнотоксические процессы, из которых наиболее известен синдром Уотерхауз-Фредериксена, а также каждая тяжелая инфекция может, вызывая тромбоцитопению, привести к геморрагическому синдрому.

Тромбоцитопения также возникает на почве прямого торможения образования тромбоцитов при болезнях с вовлечением костного мозга, таких как миелоидный лейкоз, миелома, распространенный карциноматоз костного мозга, апластических анемиях, болезнях накопления и др. При этой группе заболеваний в стернальном пунктате мегакариоцитов мало или они полностью отсутствуют.

Торможение тромбопоэза возможно на почве спленомегалии. Тяжелой тромбопенией особенно часто сопровождается спленомегалический цирроз печени (см. Таблицу №1).

Сочетание беременности и аутоиммунной тромбоцитопении не является редким, а прогресс в области клинической гемостазиологии приводит к увеличению числа таких случаев. Беременность может способствовать манифестации заболевания; по некоторым данным, примерно у 10% женщин болезнь впервые была отмечена во время беременности.

При нормальном течении гестационного процесса происходит физиологическая перестройка системы гемостаза, заключающаяся в увеличении активности всех факторов свертывания, кроме факторов XI и XIII, и незначительном снижении уровня ингибиторов. Большинство авторов считает, что к концу III триместра беременности происходит умеренное снижение количества тромбоцитов за счет физиологической гемодилюции, так как объем плазмы увеличивается быстрее объема клеточных элементов крови. Значительное снижение количества тромбоцитов связано с отклонениями в течении беременности и наблюдается при тяжелых формах позднего токсикоза, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, эмболии околоплодными водами и ряде экстрагенитальных заболеваний, и связано с потреблением тромбоцитов в микроциркуляторном русле вследствие развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

При физиологическом течении беременности наряду с увеличением общей свертываемости крови, отмечается некоторая интенсификация процессов внутрисосудистого свертывания крови, на что указывает появление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена, и мономеров фибрина.

По данным Алеева С.Н. у женщин с отсутствием адаптивных изменений гемостаза, послеродовый период в 15% случаев осложняется кровотечением.

Если провести аналогию с функционированием системы гемостаза у женщин с наследственными и приобретенными коагулопатиями, то, возможно, при аутоиммунной тромбоцитопении во время беременности также существуют два варианта. Первый вариант характеризуется адаптацией системы гемостаза к гестационному процессу, второй - ее отсутствием, что значительно повышает риск возникновения кровотечения в родах и послеродовом периоде.

Вопрос о механизмах адаптации при аутоиммунной тромбоцитопении остается неизученным. Можно предположить, что компенсация происходит за счет активации и увеличения нагрузки на плазменный компонент гемостаза.

Сочетание аутоиммунной тромбоцитопении и беременности приводит к увеличению числа акушерских осложнений, из которых наиболее грозными являются преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечение в послеродовом периоде, наблюдающиеся у 15-20% женщин с указанной паталогией.

Таким образом, основой профилактики указанных осложнений является адекватная подготовка женщин с аутоиммунной тромбоцитопенией к беременности, динамический контроль за состоянием беременной и ее гематологическими показателями, своевременное назначение кортикостероидов при снижении количества тромбоцитов, а также профилактическое назначение преднизолона за 1-1.5 недели до родов в поддерживающих или терапевтических дозах, и в послеродовом периоде в убывающей дозировке.

Ведение родов должно быть консервативным. Не следует допускать затяжных родов, своевременно применяя стимулирующие средства. Обязательно проводится профилактика кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах.

Показания к гемотрансфузии строго ограничены (выраженная анемия). Рекомендуется переливать индивидуально подобранную эритроцитарную массу. Переливание свежезамороженной плазмы патогенетически оправдано с точки зрения восполнения компонентов плазменного звена гемостаза, на которое ложится основная нагрузка в обеспечении гемостаза в условиях дефицита тромбоцитов.

Переливание тромбоцитарной массы не показано, так как это усиливает иммунное разрушение тромбоцитов. Индивидуальный подбор тромбоцитарной массы по антигенным свойствам очень затруднен. Не оправдано назначение препаратов кальция и викасола.

Что касается спленэктомии, как второго основного метода лечения аутоиммунной тромбоцитопении, то до последнего времени она была показана при отсутствии эффекта от консервативной терапии и продолжающихся частых рецидивах.

Однако, результаты исследования гормонального профиля и иммунного статуса групп больных аутоиммунной тромбоцитопенией чувствительных и нечувствительных к гормонотерапии выявили различия между этими группами, а также зависимость эффекта метода лечения (глюкокортикоиды или спленэктомия) от иммуноглобулиновой специфичности антитромбоцитарных аутоантител.

Полученные данные хотя и нельзя признать четкими прогностическими критериями эффективности гормонотерапии, являются существенными доводами в обосновании выбора рациональной тактики лечения этого заболевания.

До настоящего времени остается малоизученным вопрос о влиянии гестационного процесса на уровень тромбоцитов у женщин с их дефицитом, а также механизм адаптации системы гемостаза при аутоиммунной тромбоцитопении. Нет общепринятых рекомендаций по ведению беременности, родов и послеродового периода у больных с различными формами тромбоцитопений. Но полученные данные при исследовании иммунного статуса и гормонального профиля больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, а также выявленная зависимость от них эффекта различных методов лечения указывают на новые направления и возможности в исследовании патогенеза и принципов лечения данного заболевания.

Список литературы

Алеев С.Н. Клиническое значение динамического контроля за системой гемостаза в родах в группах высокого риска развития акушерских кровотечений. Автореф. дис.... канд.мед.наук.-М.,1987.-22с.

Алеев С.Н. Клиническое значение оценки реакции системы гемостаза на патологическую кровопотерю в последовом и раннем послеродовом периоде // Акушерство и гинекология.-1988.-№2.-С.51-53.

Алеев С.Н., Макацария А.Д. Роль исходных нарушений системы гемостаза в патогенезе акушерских кровотечений // Акушерство и гинекология.-1988.-№4.-С.35-38.

Бабаевская Н.Б. // Гематология и трансфузиология.-1990.-№4.-С.167-169.

Баркаган З.С. // Руководство по гематологии / Под ред. Воробьева А.И.-М., 1985.-Т.2.-С.337-338.

Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.-М., 1988.

Бархатова Т.П., ХодареваТ.В.// Акушерство и гинекология.-1981.-№10.-С.55-57.

Боннар Д. Фибринолиз и беременность // Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции.-М.: Медицина,-1982.-С.180-195.

Вагнер Е.А., Заугольников В.С., Орженберг Я.И. Инфузионно-трансфузионная терапия острой кровопотери.-М.: Медицина,1986.-160 с.

Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Андреева И.Е. // Терапевтический архив.-1979.-№9.-С.3-11.

Дыгин В.П. // Аутоиммунные заболевания системы крови.-Л.,Медицина,1964.

Ельцова-Стрелкова Л.И., МищенкоА.Л., Шенгелая М.Т. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода // Акушерство и гинекология.-1987.-№12.-С.3-5.

Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.-М.: Медицина, 1989.-256 с.

Зернов А.А., Стенина М.А., Бирюков А.В.//Терапевтический архив.-1988.-№8.-С.132-136.

Зотиков Е.А., Катанджян Н.М., Ковалева Л.Г. //Гематология и трансфузиология.-1986.-№12.-С.7-10.

Идельсон Л.И. // Руководство по гематологии.-М.,1979.-С.472-483.

Идельсон Л.И. // Аутоиммунные тромбоцитопении // Геморрагические заболевания и синдромы.-М.: Медицина, 1980.-С.114-128.

Идельсон Л.И. Тромбоцитопении / руководство по гематологии / Под ред. Воробьева А.И..-М.: Медицина, 1985.-240 с.

Керимов А.А., Калиниченко Л.Г., Бадырханова А.С., Гусейнов Т.Н. // Гематология и трансфузиология.-1991.-№6.-С.30-32.

Кошель И.В., Омарова К.О., Горбунова Н.А. // Гематология и трансфузиология.-1985.-№1.-С.11-14.

Кузник Б.И., Васильев Н.Б., Цыбиков Н.Н. // Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая реактивность организма.-М., Медицина, 1989.

Макацария А.Д. Гемостаз. Аспекты акушерских кровотечений // Акушерство и гинекология.-1985.-№1.-С.22-28.

Макацария А.Д. Клиническая и лабораторная диагностика синдрома ДВС крови в акушерской практике // Акушерство и гинекология.-1983.-№8.-С.68-71.

Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Дифференциальная диагностика геморрагических синдромов, обусловленных патологией гемостаза в акушерско-гинекологической практике (клин. лекция) // Акушерство и гинекология.-1986.-№10.-С.8-12.

Макацария А.Д., МищенкоА.Л. Значения и возможности исследования тромбоцитарного звена гемостаза в акушерско-гинекологической практике // Акушерство и гинекология.-1985.-№10.-С.71-77.

Механизмы иммунопатологии / Под ред. С. Косна, П.А.Уорда, Р.Т. Мак-Класки.-М., Медицина, 1983.

Некоторые показатели тромбоцитарного гемостаза у здоровых беременных / Каширина Т.Н., Мищенко А.Л., Нестерова С.Г. // Вопросы охраны материнства и детства.-1982.-№6.-С.61-63.

Оценка эффективности лечения и медико-социальная адаптация взрослых, больных ИТП / Л.Г. Ковалева, Л.М. Мещерякова, А.Е. Лепарский, Ф.И. Гыцу // Гематология и трансфузиология.-1983.-№12.-С.17-21.

Первова Т.В. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза при неосложненной беременности // Акушерство и гинекология.-1984.-№10.-С.61-63.

Применение фибриногена при акушерско-гинекологических кровотечениях / Федорова З.Д., Барышев Б.А., Ханин А.З. и др. // Акушерство и гинекология.-1985.-№1.-С.41-43.

Репина М.А. Принципы терапии послеродовых кровотечений // Вопросы охраны материнства и детства.-1988.-Т.33.-№8.-С.71-75.

Репина М.А., Федорова З.Д. Акушерские кровотечения: вопросы профилактики и интенсивного лечения // Акушерство и гинекология.-1985.-№1.-С.12-19.

Роль тромбоцитов и эритроцитов в процессе гемостаза беременных женщин / Загородная Э.Д., Будажабон Н.Г., Баклицкая Н.А., Ерофеева Л.Г. // Акушерство и гинекология.-1987.-№10.-С.46-49.

Руководство по гематологии.-Т.2 / Под ред. Воробьева А.И. 2-ое изд., перераб. и доп.-М.: Медицина.-1985.-368с.

Самадашвили Т.В., Сабашвили М.К., Менаургия В.В. // Гематология и трансфузиология.-1987.-№12.-С.20-22

Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.: Медицина.-1987.-228 с.

Тищенко Л.М. Патогенетические особенности, клиника и дифференцированная терапия идиопатических аутоиммунных цитопений. Автореф.дис....д-ра мед.наук.-М.,1985.-52 с.

Тищенко Л.М. // Врачебное дело.-1990.-№7.-С.82-84.

Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.И., Хохлова М.Т. // Болезни системы крови.- Ташкент.-1980.-С.494-502.

Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз : пер. С франц.-М.: Медицина.-1984.-192 с.

Borne A.E. Autoimmune trombocytopenia // Immunohematology, Amsterdam.- 1984.-P. 222-225.

Cupta S., Cood R.A.// Cell Immunol. - 1987.- Vol. 34.-P. 10-22

Hotchkiss A.L., Leissinger C.A., Smith M.E. et al. //Blood.-1986.-Vol.67.-P.1126.

Karpatkin S. // Blood.- 1980.- Vol. 56.-P. 329-343

Laynay J. M, Vidaud M. Et al. //Thrombos. Res.-1987.-Vol.45.-P.323-331.

McMillan R. // New Engl. J. Med.- 1981.-Vol. 304.-P.1135-1147

Molinas F.C., Wietzerlin J., Falcoff F. // J. Immunol.-1987.-Vol.138.-P.802-806.

Patscheke H. // Haemostasis.- 1981.- Vol.10.- P.14

Schlossman S.F., Reinhartz E.L. // Seminars Immunopath.- 1984.- Vol.7.- P.9-18.

 

Читайте также:

Геморрагические заболевания вследствие ненормального содержания и нарушения функции тромбоцитов (тромбоцитопении, тромбоцитемии, тромбоцитопатии)

Общий анализ крови

Коагуллограмма

Мифы об анализах

Мифы об анализах. Часть 2.

Диагностический ликбез

Диагностический ликбез-2 

Поделиться или сохранить себе

Статьи
Лекарства
Безопасность лекарств

Рубрикатор по Мед2000.ru

Анализы

Акушерство

Аллергология

Андрология

Гастроэнтерология

Гематология

Гинекология

Дерматология

Диетология

Иглотерапия

Иммунология

Инфекции

Кардиология

Косметология

Неврология

Нефрология

Онкология

Оториноларингология (ЛОР)

Паразитология

Педиатрия

Психиатрия

Психология

Пульмонология

Ревматология

Сексология

Стоматология

Терапия

Урология

Фармакология

Хирургия

Эндокринология

Эпидемиология

Другие специальности

 

Энциклопедии

Вопросы и ответы

Анализы. Инфекции

Аллергии

Здоровый человек

Атопический дерматит

Секс

Термины

Материалы ВОЗ

Нетрадиционные методы

Сам себе 03

Прививки

Косметика

 

Лекарства

От А до Й

От К до Н

От О до С

От Т до Я

 

Психология

Рецепты

 

Врачу

Справочник врача

Научные статьи, тезисы, литобзоры, методички

Переводы

Скорая помощь

 

Рубрикатор: Анализы, Акушерство, Аллергология, Андрология, Гастроэнтерология, Гематология, Гинекология, Дерматология, Диетология, Иглотерапия, Иммунология, Инфекции, Кардиология, Косметология, Неврология, Нефрология, Онкология, Оториноларингология (ЛОР), Паразитология, Педиатрия, Психиатрия, Психология, Пульмонология, Ревматология, Сексология, Стоматология, Терапия, Урология, Фармакология, Хирургия, Эндокринология, Другие специальности:, Анестезиология Ангиология, Гепатология, Наркология, Нейрохирургия, Неонатология Ортопедия, Офтальмология, Проктология, Реаниматология, Травматология, Фтизиатрия,

Сайт Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека - www.med2000.ru (до 1999г - www.gabr.org) создан в 1998 году

©Med2000.ru, Gabr.org

Правила копирования информации с сайта Мед2000 для использования в Интернет

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации лечащего врача.

Страницу лучше просматривать при среднем размере шрифта