Мобильная
версия
Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотекаБиблиотека Здоровья
www.med2000.ru
Каталог
(рубрики)
Решение
проблем
Новости от
med2000.ru
Архивы
сайта
Вопрос
врачу

Порфирии

Порфирии. Часть 2

Урс А. Мейер (Urs А. Меуег)

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников - 8-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза.

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких препаратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейропатии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфиринов - АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления неодинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием порфиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с последующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или ферментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В других случаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормонами или повреждением печени.

Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единственная чисто эритропоэтическая форма порфирии - врожденная эритропоэтическая (ВЭП) - встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследственной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воздействие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема. Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из субстратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными ферментами. В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют различия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути - гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирорастворимых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат субстратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов Р450 - конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция модулируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружающей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограничивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроидного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро-порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилиногеном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины - это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.

Врожденная эритропоэтическая порфирия

Определение. Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфирия) - это редкое, рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся хронической светочувствительностью с обезображивающими повреждениями кожи и гемолитической анемией.

Генетика, частота и патогенез. Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый обмен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми. Лежащий в основе болезни ферментный дефект не установлен, но может заключаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III. Эта аномалия экспрессируется исключительно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I, тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфириноген I. Уропорфирин I, копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.

Клинические проявления и диагностика. У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развития. Уже в родах или вскоре после них обычно начинает отделяться розовая или красная моча, тогда как светочувствительность кожи, периодический гемолиз и спленомегалия могут появиться позднее. Часто определяют гипертрихоз и окрашивание зубов и костей в красный цвет. Смерть может наступить уже в детстве. При более длительном выживании у больного появляются большие калечащие рубцы, особенно на коже пальцев рук, носа и ушей. В моче определяют большие количества уропорфирина I, копропорфирина и порфиринов с 7, 6, 5 и 3 карбоксильными группами, тогда как экскреция АЛ К и ПБГ не изменяется. В кале обнаруживают большие количества копропорфирина I. Нормобласты, ретикулоциты и эритроциты содержат большие количества уропорфирина I и малое количество копропорфириногена I. Нормобласты и ретикулоциты проявляют интенсивно красную флюоресценцию. В соответствии с нормальной экскрецией АЛ К и ПБГ неврологическая патология отсутствует.

Лечение. Необходимо исключить воздействие солнечного света. В некоторых случаях гемолитическая анемия, экскреция порфиринов и светочувствительность уменьшаются после спленэктомии. Применение инфузий гематина и перорального введения р-каротина пока не вышло за рамки эксперимента.

Печеночные порфирии

Три печеночные порфирии (ИОП, НКП и ПП) во многом сходны. Все они наследуются как аутосомный доминантный признак. Острые приступы угрожающей жизни неврологической патологии провоцируются разнообразными препаратами, гормонами и другими факторами, во время которых с мочой экскретируются большие количества АЛК и ПБГ, но виды порфиринов в моче и кале различны.

Интермиттирующая острая порфирия. Определение. Интермиттирующая острая порфирия [ИОП, острая интермиттирующая порфирия (ОИП), пирролопорфирия] характеризуется повторными приступами неврологических и психических симптомов. Светочувствительность отсутствует. Первично нарушается функция порфобилиногендезаминазы.

Генетика, частота и патогенез. Аномалия наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессивностью. Аномальный ген встречается с частотой 1:10000-1:50000, но в некоторых регионах она может быть выше. Гомозиготы не встречались. Причина болезни заключается в частичной (50 %) недостаточности порфобилиногендезаминазы, превращающей ПБГ в уро-порфириноген I. На генном уровне эта недостаточность может обусловливаться не одним, а несколькими механизмами, но наиболее частая мутация обусловливает уменьшение количества иммунореактивного фермента белка. В печени частичная недостаточность фермента приводит к повышению активности и/или индуцибельности АЛК-синтазы лекарственными средствами и другими факторами и, следовательно, к повышению образования и экскреции с мочой АЛК и ПБГ. В этих условиях порфирины не накапливаются, и поэтому светочувствительность кожи не повышена. При ИОП сниженная активность порфобилиногендезаминазы определяется в печени, эритроцитах, культуре кожных фибробластов, лейкоцитах и клетках амниотической жидкости. Таким образом, ферментный дефект имеет место и во внепеченочных тканях, но его метаболические последствия в них не проявляются. Недостаточность фермента при отсутствии приобретенных факторов необязательно приводит к клинически выраженной острой порфирии, и только у '/з больных и даже менее, страдающих этим генетическим дефектом, когда-либо возникает приступ порфирии. Связь между генетическим дефектом и неврологическими нарушениями остается невыясненной.

Клинические проявления и диагностика. Симптомы болезни редко появляются до пубертатного возраста. Обычно первым и наиболее ярким симптомом приступа порфирии служит боль в животе. Она может быть умеренной или очень сильной, коликообразной, локализованной или генерализованной, иррадиирует в спину или поясницу. Боль связана, вероятно, с автономной нейропатией, сопровождающейся нарушением двигательной активности желудочно-кишечного тракта с чередующимися спазматическими и расширившимися участками кишечника. Живот обычно мягкий, и боль при надавливании не усиливается. Из-за часто сопутствующих лихорадочного состояния и лейкоцитоза острый приступ порфирии может имитировать любой воспалительный процесс в брюшной полости. Часты выраженная рвота и запор. Неврологические и психические аномалии проявляются по-разному. Могут нарушаться функции периферических нервов, автономной нервной системы, ствола мозга, черепных нервов или головного мозга. Нередки тахикардия и лабильная гипертензия с постуральной гипотензией, задержка мочи и чрезмерная потливость. Гипертензия и тахикардия коррелируют с повышенной экскрецией катехоламинов. Периферическая нейропатия обусловливается вовлечением в процесс преимущественно двигательных нервов, но может присоединиться и чувствительный компонент. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. Типичны невритные боли в конечностях, области гипо- и парестезий, а также вялое свисание стоп и кистей. Может развиться параплегия или полная вялая квадриплегия. В прошлом основной причиной смерти служил паралич дыхательной мускулатуры. При вовлечении в процесс черепных нервов могут атрофироваться зрительный нерв, присоединяться офтальмоплегия и дисфагия. При более выраженных повреждениях ЦНС появляются бред, кома и судороги. Несмотря на обратимость нейропатии, остаточные парезы могут сохраняться в течение ряда лет после острого приступа. Многие больные в течение продолжительного времени остаются раздражительными, эмоционально неустойчивыми с сохраняющимися функциональными нарушениями. У 1/3 больных нарушается психика, могут развиться органический мозговой синдром с беспокойством, дезориентацией и зрительными галлюцинациями. Иногда определяется выраженная гипонатриемия. Это может быть обусловлено несколькими причинами (в том числе выведением натрия через желудочно-кишечный тракт, неоправданным введением жидкости и сольтеряющей формой нефропатии из-за токсического эффекта АЛК), но ведущей служит, по-видимому, неадекватная секреция антидиуретического гормона. В ряде случаев присоединяется столь выраженная гипомагниемия, что развивается тетания.

Острые приступы продолжаются в течение нескольких дней и даже месяцев и варьируют по частоте и тяжести. В периоды ремиссий симптомы болезни ослабляются или полностью исчезают. Клинические (и биохимические) проявления могут провоцироваться обычными (терапевтические) дозами барбитуратов, противосудорожных средств, эстрогенами, контрацептивами или алкоголем. Все эти вещества окисляются гемопротеинами системы цитохрома Р450. Во время острых приступов метаболизм некоторых из них в печени может нарушаться. У некоторых женщин ухудшение состояния коррелирует с менструальным циклом и латентная порфирия может стать явной в поздние сроки беременности или вскоре после родов. Приступы могут провоцироваться и длительным периодом сниженного потребления калорий (голодание).

Лабораторные данные. Для острых приступов характерна избыточная экскреция с мочой АЛК и ПБГ, причем по этому признаку ИОП не отличается от НКП или ПП. Уровень АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностировать острый приступ ИОП, НКП и ПП, служит качественное определение порфо-билиногена в моче (тесты Уотсона-Шварца или Хоша). При нейропсихических нарушениях эти тесты почти всегда положительны, однако для этого требуется, чтобы концентрация ПБГ в моче превышала верхнюю границу нормы в 3-5 раз. В связи с этим оба теста при латентной форме болезни или нормализации экскреции ПБГ после купирования приступа могут быть отрицательными. Иногда требуется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помощью хроматографических методов. При латентной форме ИОП с нормальной экскрецией АЛК и ПБГ диагноз может быть установлен на основании результатов определения активности порфобилиногендезаминазы в эритроцитах, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи. Однако у здоровых и больных ИОП эти результаты перекрываются, и точно поставить диагноз не всегда возможно.

При ИОП в соответствии с ферментным дефектом усилена экскреция предшественников порфиринов - АЛК и ПБГ, поэтому свежеполученная моча обычно бесцветна, содержит мало предобразованного уро- или копропорфирина. При стоянии она может темнеть, так как ПБГ спонтанно полимеризуется в уропорфирин и порфобилин - темно-коричневый пигмент неизвестного строения. У некоторых больных, однако, определяют достаточное количество образующихся неферментативным путем пигментов, чтобы придавать свежеполученной моче темно-красный цвет. Концентрация порфиринов в кале обычно находится в пределах нормы.

Общепринятые функциональные печеночные пробы не изменяются, за исключением усиления задержки бромсульфалеина. В периферической крови несколько уменьшена масса эритроцитов, уменьшается и объем крови или отмечается транзиторная нормохромная нормоцитарная анемия. Метаболические изменения в период острого приступа заключаются в гиперхолестеринемии на фоне повышения уровня липопротеинов низкой плотности, повышении уровня тироксина в сыворотке (без гипертиреоза), нарушении толерантности к глюкозе и 5а-восстановления тестостерона в печени. Связь этих аномалий с генетическим дефектом остается неясной.

Лечение. Лечение в период острого приступа при ИОП, НКП и ПП одинаково. Некоторые острые приступы можно, по-видимому, купировать путем введения больших количеств (500 г/сут) углеводов (глюкозный эффект), хотя объективных методов исследований эффективности этого лечения не проводилось. Рекомендуется внутривенное введение глюкозы со скоростью 20 г/ч. Если состояние больного за 48 ч непрерывного введения глюкозы не улучшится или если нейропсихическая симптоматика прогрессирует, следует ввести внутривенно гематин (4 мг/кг за 10-15 мин каждые 12 ч в течение 3-6 дней). Он имеется в продаже (пангематин) в виде лиофилизированного порошка. Растворы готовят непосредственно перед инфузией. При использовании гематина в рекомендованных дозах осложнения развиваются крайне редко. Иногда сообщают о тромбофлебите в месте инфузии, коагулопатии (проявляется тромбоцитопенией, удлинением протромбинового времени, некоторым изменением тромбопластинового времени и гипофибриногенемией) и гемолизе. Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных животных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивелировать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного. Для предупреждения и/или коррекции гипонатри-, гипомагни- и азотемии важно проводить поддерживающее лечение при тщательном контроле за состоянием водно-электролитного обмена. Тахикардию и гипертензию следует купировать бета-адреноблокаторами. Если вовремя не установить диагноз при прогрессировании неврологической симптоматики, острые приступы сопряжены с высоким риском смерти. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Наиболее важна профилактика острого приступа путем инструктажа больного о необходимости избегать воздействия провоцирующих факторов, например лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

 

Читайте также:

Геморрагические заболевания, обусловленные повреждением сосудов (вазопатии)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и гестационный процесс.

Количественные изменения белых кровяных клеток при различных состояниях и заболеваниях

Поражение лимфатических узлов и спленомегалия

Порфирии. Часть 2

Приобретенные гемолитические анемии, связанные с эритроцитарными поражениями

Ретикулогистиоцитозы

Клинический и биохимический анализы крови

Биохимический анализ крови

Группа крови

Общий анализ крови

Коагуллограмма

Мифы об анализах

Мифы об анализах. Часть 2.

Диагностический ликбез

Диагностический ликбез-2 

Каталог Мед2000.ru

Анализы

Акушерство

Аллергология

Андрология

Гастроэнтерология

Гематология

Гинекология

Дерматология

Диетология

Иглотерапия

Иммунология

Инфекции

Кардиология

Косметология

Неврология

Нефрология

Онкология

Оториноларингология (ЛОР)

Паразитология

Педиатрия

Психиатрия

Психология

Пульмонология

Ревматология

Сексология

Стоматология

Терапия

Урология

Фармакология

Хирургия

Эндокринология

Эпидемиология

Другие специальности

Статьи

Безопасность
лекарств

Энциклопедии

Лекарства
от А до Я

Справочник врача

Рубрикатор: Анализы, Акушерство, Аллергология, Андрология, Гастроэнтерология, Гематология, Гинекология, Дерматология, Диетология, Иглотерапия, Иммунология, Инфекции, Кардиология, Косметология, Неврология, Нефрология, Онкология, Оториноларингология (ЛОР), Паразитология, Педиатрия, Психиатрия, Психология, Пульмонология, Ревматология, Сексология, Стоматология, Терапия, Урология, Фармакология, Хирургия, Эндокринология, Другие специальности:, Анестезиология Ангиология, Гепатология, Наркология, Нейрохирургия, Неонатология Ортопедия, Офтальмология, Проктология, Реаниматология, Травматология, Фтизиатрия,

Сайт Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека - www.med2000.ru (до 1999г - www.gabr.org) создан в 1998 году

©Med2000.ru, Gabr.org

Правила копирования информации с сайта Мед2000 для использования в Интернет

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации лечащего врача.

Страницу лучше просматривать при среднем размере шрифта

Сайт создан

Страница обновлена