Мобильная версия сайта Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека
Поиск по сайту
Спросить доктора
Дарим книги!
Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека

 

Гормон роста

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3-5 мг ГР и секретирует в сутки 500-875 мкг этого гормона. Ген, кодирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имеющих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одноцепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя дисульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) молекулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионический соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами составляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. массой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает меньшей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плазме составляет 20-30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста сопровождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) - гигантизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответственны за стимуляцию роста. Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1, ИФР-1/СМ-С) - наиболее активный в отношении роста соматомедин - образуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3-18 ч, тогда как для несвязанного гормона- 20-30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток остается относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким образом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосредовании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомологией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподобные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсулина, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсулин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свидетельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности увеличивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» значений к 8-10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР-1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недостаточности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызывать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокислоты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.

ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недостаточностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избытком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гормонов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под действием инсулина. Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «утренней зари» - повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблюдаются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией. Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введения антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Рилизинг-фактор гормона роста. ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Ключом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека.

ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активности. Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Главным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проецируются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе.

ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опосредуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Внутривенное введение ГРГ (0,1-3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30-60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2-3 ч. Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.

Соматостатин. Циклический тетрадекапептид соматостатин - это не только гипоталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипоталамусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоптической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчивающихся в срединном возвышении.

Кроме того, соматостатин синтезируется и распределяется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина.

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшественника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоящий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни и оказывает более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга и сильнее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, острых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливающие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на секрецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин.

Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем. Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влияние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции соматостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.

На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры:

1.   Гипоталамический дофамин - основной пролактинингибирующий фактор - стимулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодолевается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2.   а-Адренергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как а-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуляторов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, действует через а-адренергические механизмы, р-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), возможно, за счет торможения секреции соматостатина.

3. Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антагонист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В результате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ снижаются.

На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирующих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предварительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с пролактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие соматомединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствующие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Клинические проявления. Избыток ГР приводит к акромегалии - коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей. Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика- 40 случаев на 1 млн, частота - 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), увеличение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акромегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников. В результате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он становится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.

Шея

 

Зоб. Обструктивная остановка дыхания во сне. Увеличение синусов

Сердечно-легочная система

Застойная сердечная недостаточность

Гипертензия. Кардиомегалия. Гипертрофия левого желудочка

Мочеполовая система

Снижение либидо. Импотенция. Олигоменорея. Бесплодие. Камни в почках

 

Нервная система

Парестезии. Повышенная сонливость

Синдром канала запястья

Мышцы

Слабость

Проксимальная миопатия

Скелет

Боли в суставах (плечи, спина, колени)

Остеоартрит

Акромегалия - это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощущают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повышенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной причиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на нарушения со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вызывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, характеризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличением объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных акромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная недостаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, включая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. Примерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%- гипертиреоз. При обследовании некоторые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внутричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Около 25- 50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65-90%-до 60 лет. Повышенная смертность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а у женщин - преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет способствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учащение злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повышением концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некоторым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных больных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи коррелирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Результаты лабораторных исследований. Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клинически явный сахарный диабет встречаются реже (20-40% и 13-20% соответственно). Часто отмечается гиперкальциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей вероятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множественной эндокринной неоплазии I (МЭН I). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию 4)осфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гиперпролактинемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.

Патофизиология. Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыльях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию по линии миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.

В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином - макроаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаденомами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических признаков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не достигают больших размеров.

Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухолями акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внедряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть которых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотрофов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и сопровождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются па ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из стволовых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентрации пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.

Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипоталамического ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этиологии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.

Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%, по современным данным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии гипофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акромегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипоталамическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологического окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количестве он секретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождаются эктопической продукцией и АКТГ.

Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсуломой. Размер опухоли в данном случае (420 г) указывал на выработку биологически неактивного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипофиза обычно невелики.

Диагностика. Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7-8 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее поставит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не замечать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные изменения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями.

Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60- 120 мин после перорального приема 100 г глюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концентрация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величина менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как правило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко - ниже 2 нг/мл.

Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижаться. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогликемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение соматостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на те стимулы, которые не влияют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 10-15%-и в ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофамина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акромегалией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофамина чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секретируют и пролактин.

Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, коррелирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1/СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1/СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо - с толщиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее информативны.

У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения.

В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозрение на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают отклонения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее определить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличением плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромегалии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остеофитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ребер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых костей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин).

На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует проверять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гиперпролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологической симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже- с феохромоцитомой или альдостеромой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли.

Лечение. При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нормальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нормальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают различной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 пг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С.

Преимуществом транссфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР снижается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки больного из клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного уровня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевидный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акромегалии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохранение реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10-20% больных с крупными опухолями после операции развивается гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недостаточностью, функция гипофиза нормализуется.

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромегалии, по это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не применяют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использовании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР составляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года - у 40%, за 10 лет - у 75% и за 20 лет - у 92% больных. Примерно у 20%) больных развивается гипопитуитаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применяют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 пг/мл отмечался у 30%) больных, через 6 лет - у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уровне ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50%) больных и через 10 лет - у 70%). Частым следствием был гипопитуитаризм, и 50%) больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее всего, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или не была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкриптин ни рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лечения, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20-60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объективные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35%. больных, а ниже 5 нг/мл - лишь у 15%. Бромкриптин эффективнее действует у тех больных, у которых уровень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли уменьшается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффективность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное введение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Подкожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при патологии гипофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью стимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице больных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к снижению потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у детей обусловливает нарушение роста и карликовость.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Читайте также:

ППАР-гамма и лечение инсулинорезистентности

Применение плазмафереза при диффузном токсическом зобе и изучение его влияния многие гормональные и иммунологические показатели.

Пролактиномы

Патоморфология и клиническая картина синдромов остеохондроза

Подборка тезисов на тему «Генетические аспекты остеопороза в Постменопаузе»

Редкие варианты тиреотоксикоза

Сахарный диабет

Поделиться или сохранить себе

Статьи
Лекарства
Безопасность лекарств

Рубрикатор по Мед2000.ru

Анализы

Акушерство

Аллергология

Андрология

Гастроэнтерология

Гематология

Гинекология

Дерматология

Диетология

Иглотерапия

Иммунология

Инфекции

Кардиология

Косметология

Неврология

Нефрология

Онкология

Оториноларингология (ЛОР)

Паразитология

Педиатрия

Психиатрия

Психология

Пульмонология

Ревматология

Сексология

Стоматология

Терапия

Урология

Фармакология

Хирургия

Эндокринология

Эпидемиология

Другие специальности

 

Энциклопедии

Вопросы и ответы

Анализы. Инфекции

Аллергии

Здоровый человек

Атопический дерматит

Секс

Термины

Материалы ВОЗ

Нетрадиционные методы

Сам себе 03

Прививки

Косметика

 

Лекарства

От А до Й

От К до Н

От О до С

От Т до Я

 

Психология

Рецепты

 

Врачу

Справочник врача

Научные статьи, тезисы, литобзоры, методички

Переводы

Скорая помощь

 

Рубрикатор: Анализы, Акушерство, Аллергология, Андрология, Гастроэнтерология, Гематология, Гинекология, Дерматология, Диетология, Иглотерапия, Иммунология, Инфекции, Кардиология, Косметология, Неврология, Нефрология, Онкология, Оториноларингология (ЛОР), Паразитология, Педиатрия, Психиатрия, Психология, Пульмонология, Ревматология, Сексология, Стоматология, Терапия, Урология, Фармакология, Хирургия, Эндокринология, Другие специальности:, Анестезиология Ангиология, Гепатология, Наркология, Нейрохирургия, Неонатология Ортопедия, Офтальмология, Проктология, Реаниматология, Травматология, Фтизиатрия,

Сайт Библиотека Здоровья - Большая медицинская библиотека - www.med2000.ru (до 1999г - www.gabr.org) создан в 1998 году

©Med2000.ru, Gabr.org

Правила копирования информации с сайта Мед2000 для использования в Интернет

Представленная на сайте информация не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации лечащего врача.

Страницу лучше просматривать при среднем размере шрифта