Нарушения половой дифференцировки

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (Jean D. Wilson, James E. Griffin Ш)

Половая дифференцировка - последовательный и упорядоченный процесс. Хромосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипического пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового аппарата. Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К известным причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вирилизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза, например большинство случаев гипоспадии, а также наследственные дефекты, обусловленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.

Ограниченность знаний позволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физиологических нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, (фенотипического и хромосомного анализа обычно удается установить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.

Нормальная половая дифференцировка

На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетеро-гаметы (XY) - мужской, а гомогаметы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс - трансляция гонадного пола в фенотипический пол - зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, которые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом. У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, семявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эмбрионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки - урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий. Урогенитальный синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола-уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки - в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода - это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотипический пол.

Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них - вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон - это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона - дигидротестостерона. Дигидротестостерон, который образуется из присутствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тестостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8- 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола - опущение яичек и рост наружных гениталий.

Нарушения хромосомного пола

Нарушения хромосомного пола возникают при изменении числа или строения Х-или Y-хромосом.

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип - чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией. Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру. От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов - оставаться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры. Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Больше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтер¹

1. Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY/XXY - больного. ² Вероятность различий р<0,05 или еще выше. Из Gordon et al.

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера.

Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXY и XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме - чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология.

Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза. Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60%- при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии. Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно.

Лечение.

Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 - 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления.

Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: 1) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аменореей; 3) синдрома Нунан - аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад- 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад - самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускоренной атрезии. К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, неотличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10-20%-коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология.

Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% - мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X). а у остальных - структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы. Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присутствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно - аномальной Y-хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад.

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин - продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором, 45,X, подобно нормальным мужчинам, относили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения злокачественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9-10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2% больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика.

Лечение.

В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб. В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост больных редко достигает ожидаемого. Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского