Врожденные гипоплазий поджелудочной железы у детей раннего возраста

Е. М. Витебский, Т. П. Виненцова, А. И. Мельник, В. А. Мельник, Н. М. Ровенская, Г. Е. Цыбровская

Донецкий государственный медицинский университет

Внешнесекреторная деятельность поджелудочной железы (ПЖ) занимает центральное положение в системе ферментативного обеспечения процессов пищеварения в организме. При ее недостаточности у детей возникает комплекс патологических явлений, наиболее важное из которых - расстройство кишечного всасывания, или синдром мальабсорбции. Среди причин вторичного экзокринного гипопанкреатизма следует в первую очередь назвать кистофиброз ПЖ и хронический панкреатит [29]. Как правило, при выявлении у ребенка, не болевшего панкреатитом, нарушений кишечного пищеварения и всасывания их связывают прежде всего с различными формами энтеропатий или муковисцидозом. Что касается вероятной роли при этом врожденных гипоплазий ПЖ, то их диагностика только разрабатывается; сообщения по этому вопросу носят фрагментарный характер, и ни в одном из них проблема не рассматривается в целом.Между тем в настоящее время существует ряд адекватных диагностических методик для идентификации первичного гипопанкреатизма [3, 33], получены также обнадеживающее результаты его терапевтической коррекции [16]. Это и побудило нас с учетом данных литературы и собственного опыта предпринять попытку систематизации врожденных гипоплазий ПЖ и ознакомить читателей с некоторыми из наших клинических наблюдений.

Врожденные гипоплазий поджелудочной железы у детей *

* В квадратных скобках - источник, где впервые синдром описан.

Среди тотальных гипоплазий ПЖ наиболее тяжелой является форма, описанная в 1913 г. Ghon и Roman (цит. [19]) ив 1934 г. Akazaki. Она характеризуется сочетанием расстройств инкреторный (инсулиновой и глюкагоновой) и экзокринной (экболической) функций органа. Особая тяжесть такого варианта гипоплазий ПЖ определяется тем, что при ней на первый план выступают расстройства углеводного обмена, в то время как нарушения кишечного пищеварения и всасывания не столь заметны или вообще не успевают развиться на фоне быстро-прогрессирующих диабетогенных метаболических сдвигов. Только рано начатое лечение инсулином и панкреатическими ферментами позволяет продлить жизнь ребенка [16].В нашей предыдущей публикации [5] приведена подробная выписка из истории болезни больной М., 2 мес, которая находилась под наблюдением по поводу подобной гипоплазий. Девочка переведена в клинику в коматозном состоянии, обусловленном тяжелым неонатальным сахарным диабетом. Диагноз поставлен вскоре после поступления за несколько часов до смерти. При аутопсии обнаружена уменьшенная в размерах, серо-синюшного цвета ПЖ массой 3,55 г (норма 5,6 г). Микроскопически строма органа рыхлая, с участками жировой ткани; железистые дольки разной величины, преобладают мелкие, состоящие из недифференцированных клеток; панкреатические островки тоже разной величины, единичные в препарате.Недоразвитие только одного из двух эмбриональных зачатков ПЖ протекает легче, не сопровождается ранним дефицитом инсулина и панкреатических ферментов и может проявиться в зрелом возрасте. Так, G. Lechner и R. Reag [19] описали случай длительной (18 мес) дуоденальной непроходимости у мужчин 26 лет, у которого ранее был установлен сахарный диабет. Во время операции у него обнаружена гипоплазия дорсального эмбрионального зачатка ПЖ с отсутствием шейки, тела, крючковидного отростка и большей части головки.Достоверная гипоплазия отдела железы, формирующегося из вентрального зачатка, описана в работе F. Theodor [31].Особую группу гипоплазий внешнесекреторного аппарата ПЖ представляют варианты, при которых явные изменения в анатомо-гистологической структуре органа пока не обнаружены и все же в панкреатическом соке отсутствует один или несколько пищеварительных ферментов:трипсин, карбоксипептидаза, липаза или амилаза. Предполагается избирательное выключение функции клеток - продуцентов отсутствующего энзима [б].Впервые клинические проявления селективного дефицита трипсиногена описаны Р.Townes и соавт. [33]. Постоянным признаком болезни является расстройство стула. Фекалии имеют резкий неприятный запах, в них содержится большое количество неусвоенного пищевого белка. Трипсин в дуоденальном содержимом отсутствует и не появляется даже после максимальной стимуляции секретином и панкреозимином. Поскольку активность других протеолитических ферментов (химотрипсин и карбоксипептидаза) проявляется только в присутствии трипсина, очень рано возникают глубокие нарушения белкового обмена. В связи с ограниченным поступлением независимых аминокислот в организме ребенка замедляется синтез белка, формируется выраженная гипопротеинемия с последовательными - вначале локальными, а далее генерализованными отеками. Заболеванию свойственны гипохромная анемия с умеренным ретикулоцитозом и повышенная кровоточивость на почве недостаточного содержания в крови протромбина и фибриногена. Отмечают также пеллагро-подобное шелушение кожи, выпадение волос, ломкость ногтей [22, 33].Аналогичные изменения могут наблюдаться при наследственном дефиците кишечной энтеро-киназы, которая участвует также в процессах превращения трипсиногена в трипсин. Для дифференциальной диагностики используют тест с добавлением к дуоденальному соку энтерокиназы. Появление после этого в субстрате трипсина однозначно исключает наличие врожденного изолированного дефицита трипсиногена [18].Селективный дефицит панкреатической липазы описан W. Sheldon [26], I. Rey и соавт. [25], Е. Balzer [9] и др. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно [10]. Его ведущими симптомами являются стеаторея и признаки дефицита жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Фекалии при этом напоминают топленое масло. Физическое развитие, масса тела и аппетит пациентов не страдают. Уровень холестерина в крови отчетливо снижается. Обнаруживается также некоторое уменьшение объема дуоденального сока и концентрации в нем трипсина и амилазы. Липолитическая активность полностью отсутствует при использовании всех известных в настоящее время методов стимуляции ПЖ [I].Известны также врожденная постоянная недостаточность панкреатической амилазы [6, 7, 18] и сочетанные дефициты панкреатических протеолитических энзимов и липазы [4], трипсина и панкреатической амилазы. Рис. 1. Ткань поджелудочной железы больной И. Липоматозная гипоплазия органа. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 6,3 х 6,3.Концентрация натрия и хлора в поте при всех перечисленных селективных дефицитах не повышается. Современные методы гистологического исследования биоптатов ПЖ структуральных отклонений в секреторных клетках не выявляют [15].Закономерности течения врожденной липоматозной гипоплазии ПЖ без сопутствующих гематологических нарушений демонстрирует следующее наблюдение.Больная Н., 1 года 2 мес, поступила в клинику с жалобами на отечность конечностей, увеличение размеров живота, снижение аппетита и отсутствие прибавки массы тела. Неблагополучие в состоянии здоровья ребенка отмечено за 2 нед до поступления, когда вслед за стоматитом появились бледность кожи и кровоточивость из десен и слизистой оболочки полости рта, отеки на лице и конечностях, увеличился объем живота, повысилась температура тела. В местной больнице заподозрена опухоль брюшной полости, в связи с чем девочка направлена в клинику.Родилась от 4-й беременности, 2-х родов. Две предшествующие беременности у матери закончились самопроизвольными абортами. Родители и старшая сестра здоровы. Масса тела ребенка при рождении 3100 г. С месячного возраста находится на искусственном вскармливании из-за гипогалактии у матери. Голову держит с 1,5 мес, сидит с 5 мес, первые зубы появились в 8 мес. Не ходит. Длина тела 72 см, масса 7400 г.При объективном исследовании обращают на себя внимание вялость ребенка, бледность кожи, отеки на лице и конечностях, асцит. Кожа дряблая, сухая, на животе и пояснице мелкие геморрагии. Определяется плотная, выступающая на 5 см из-под реберной дуги печень. Каловые массы жирные, обильные, с неприятным запахом. К исходу 1-х суток пребывания в клинике в легких с обеих сторон стали прослушиваться мелко- и среднепузырчатые хрипы.Лабораторные показатели: нормохромная анемия, ретикулоциты 3,8 %, нейтрофильный лейкоцитоз (20,7 г/л); тромбоциты 100000 в 1 мм3, СОЭ 45 мм/ч. Протромбиновый индекс 48 %, показатели кровоточивости не изменены. Общин белок крови 40,2 г/л. Альбумины 62,6 %, глобулины: а1 6 %, а2 11 %, betta 10,9 %, gamma 9,5 %. Диастаза крови 26,2 мг крахмала в 1 ч на 1 л. Общие липиды 2,35 ммоль/л, холестерин 2,13 ммоль/л, глюкоза крови 3,56 ммоль/л, трансаминазы: ACT 0,4 ммоль/л, АЛТ 0,6 ммоль/л. Электролиты в сыворотке и поте в пределах нормы Трипсин в кале об наружен в разведении 1 : 128. Экскреция белка с калом ++, кроме того, в кале содержится большое количество нейтрального жира, непереваренной клетчатки и крахмальных зерен. Пунктат костного мозга представлен нормальными клеточными элементами. Рентгенографически в легких выявлены очаговые тени.Клинический диагноз: синдром нарушенного кишечного всасывания, обусловленный хронической внешнесекреторной недостаточностью ПЖ; подостротекущий гепатит. Осложнения: двусторонняя очаговая бронхопневмония, гипотрофия, инфекционно-алиментарная анемия; анасарка.Несмотря на проводимое лечение, состояние больной не улучшалось, нарастали признаки печеночной недостаточности, развилась желтуха. На 12-е сутки пребывания ребенка в клинике наступила смерть.При патологоанатомическом вскрытии обнаружена значительно уменьшенная в размерах ПЖ, состоящая из жировой ткани. Гистологически орган представлен жировой клетчаткой с небольшими вкраплениями железистой ткани и небольшим число островков Лангерганса. В печени выявлена диффузная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов с их некрозом и разрастанием соединительной ткани вокруг долек (рис. 1 и 2).Обнаружена дополнительная селезенка, а также общая брыжейка тонкой и толстой кишок.Патологоанатомический диагноз: синдром множественных пороков развития (гипоплазия и липоматоз ПЖ, общая брыжейка тонкой и толстой кишок, добавочная селезенка). Осложнения: метаболический цирроз печени, асцит (400 мл), гидроперикардиум (100 мл); геморрагический синдром; двусторонняя дольковая пневмония; зернистая дистрофия почек и миокарда.Рис 2. Ткань печени больной Н. Метаболический цирроз органа Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 6,3 х 6,8Заболевание у девочки мы рассматриваем как вариант липоматозной гипоплазии ПЖ без сопутствующих гематологических нарушении, так как не было нейтропении и отсутствовали изменения в миелограмме Анемия скорее всего обусловлена нарушением всасывания, дефицитом белка и пневмониейПри синдромах Shwachman -Bodian и Burke с аутосомно-рецессивным типом наследования липоматозная гипоплазия внешнесекреторного отдела ПЖ обязательно сочетается с гранулоцитопенией, первичный характер которой не вызывает сомнений [12, 13, 20, 27, 28]. Среди непостоянных признаков отмечают отставание в росте, наличие метафизарных дизостозов и других нарушений со стороны скелета. Сущность взаимосвязи перечисленных признаков пока не выяснена [11, 12, 20]Первыми клиническими проявлениями синдромов, начинающихся в первые дни [13] или недели [28] жизни ребенка, являются расстройство стула, стеаторея. Развивается гипотрофия, обнаруживаются признаки поливитаминной недостаточности. Увеличивается в размерах живот. Каловые массы становятся обильными, с характерным жирным блеском и неприятным запахом. Активность панкреатических ферментов в дуоденальном соке резко снижена и не нарастает после стимуляции ПЖ панкреозимином и секретином. Трипсин в кале не определяется совсем или содержится в небольшом количестве. Дети часто болеют респираторными инфекциями, что объясняют дефицитом иммунитета, свойственным гранулоцитопениям любого происхождения. Нейтропения при обоих синдромах может быть преходящей [20].Прижизненное [12, 15] или посмертное морфологическое исследование ПЖ показывает жировое замещение ткани выводных канальцев и ацинусов при неизмененных betta-клетках островков Лангерганса. По некоторым данным [23], в островковых зонах отсутствуют alpha-клетки. Этим в какой то мере можно объяснить склонность больных детей к гипогликемии, обусловленной дефицитом глюкагона [11]. Расстройство углеводного обмена может усугубляться развитием цирротических изменений в печени [11, 20].При дифференциальной диагностике рассмотренных синдромов с муковисцидозом наряду с другими признаками учитывают свойственное последнему повышение концентрации натрия и хлора в поте, отсутствие гранулоцитопении, а также определенный эффект заместительной терапии панкреатическими ферментами. Наследственный рецидивирующий панкреатит исключают путем генеалогического анализа и по отсутствию цистинурии, аргининурии и лизинурии [4, 20].Приводим наблюдение синдрома Shwachman-Bodian.Больной И, 1 года 1 мес, поступил в клинику с жалобами на отставание в психофизическом развитии, увеличение размеров живота, неустоичивый стул, деформацию стоп. Родился в срок от 1-й беременности. Масса тела при рождении 3800 г. В родильном доме выявлена двусторонняя косолапость. С первых дней жизни ребенок находился на искусственном вскармливании из-за гипогалактии у матери. Перенес сепсис новорожденных, осложнившийся reматогенным остеомиелитом левой кисти. В 6 мес переболел тяжелой пневмонией с нейротоксикозом. Не сидит, не становится па ноги, не разговаривает. Отец мальчика страдает алкоголизмом.Отмечены бледность, гипотрофия II степени, мышечная гипотония, чрезмерная подвижность в суставах конечностей, деформация ушных раковин, эпикантус, страбизм. Легкие и сердце без отклонений от нормы. В брюшной полости определяется свободная жидкость. Край печени на уровне пупка, селезенка выступает из-под реберья на 3 см. Стул 2-3 раза в день, обильный, жидкий, с непереваренными включениями и неприятным запахом.Данные лабораторного исследования: нормохромная анемия, лейкоциты 5,3 г/л, умеренная нейтропения (21 %). Диастаза крови 24 мг крахмала в 1 ч на 1 л, мочи - 48 мг крахмала в 1 ч на 1 л; глюкоза крови 4,2 ммоль/л; значительная гипо- и диспротеинемия. Концентрация в поте натрия 20,8 ммоль/л, хлора 16,5 ммоль/л. Анализы мочи без отклонений от нормы. В кале непереваренные мышечные волокна, клетчатка и зерна крахмала. Нейтральный жир постоянно определяется в большом количестве. Активность фекального трипсина не выше 1 : 64.На рентгенограммах трубчатых костей нижних конечностей признаки метафизарного дизостоза в дистальных отделах бедер и в проксимальных отделах голеней.Клинический диагноз: синдром Shwachman-Bodian (гипоплазия эндокринной части ПЖ с последовательным расстройством переваривания и всасывания в сочетании с гранулоцитопенией и анемией, дизостозом трубчатых костей нижних конечностей и двусторонней врожденной косолапостью, задержкой психомоторного развития). Осложнения: гипотрофия II степени.Под влиянием комплексного лечения ферментными препаратами, витаминами, белковыми препаратами, рибоксином и пентоксилом состояние ребенка улучшилось, он стал активнее, уменьшилась анемия, увеличилось содержание белка в крови, исчезла асцитическая жидкость. Катамнестическое наблюдение свидетельствует о стойкости ремиссии.Еще в 1 наблюдении (больной Л., 1 года 11 мес) заболевание началось сразу после рождения и протекало во многом со сходной симптоматикой, но без костных изменений. Незадолго до смерти у ребенка развились генерализованные безбелковые отеки. Данные морфологического исследования органов. ПЖ обычной формы и размеров, очень мягкая на ощупь; на разрезе рисунок долек стерт, поверхность разреза серо-желтого цвета, с жирным блеском; микроскопически ПЖ представлена обширными полями жировой ткани, в которой разбросаны отдельные дольки, протоки и комплексы железы, а также небольшие участки ткани, состоящей либо из индифферентных клеток закладки органа, либо из полигональных клеток, напоминающих эпителий протоков Печень увеличена, масса ее 550 г (норма 370 г.). Вещество плотное, с зернистой поверхностью, светло-коричневого цвета, с желтоватым оттенком на разрезе. Патологоанатомический диагноз: синдром Burke (врожденная гипоплазия экзокринной части ПЖ в сочетании с пониженным содержанием в крови нейтрофилов). Осложнения: метаболический цирроз печени, анасарка, анемия; гипотрофия II степени.Анализ соответствующих литературных материалов, а также наших наблюдений позволяет согласиться с предположением [20] о патогенетическом единстве синдромов Shwachman-Bodian и Burke, из которых последний отличается только более ранней клинической манифестацией.Одним из видов липоматозной гипоплазии ПЖ, сочетающейся с гематологическими сдвигами, является описанный недавно синдром Pearson -Stoddart, которому свойственны стойкая сидеробластическая анемия и вакуолизация клеток - предшественников эритроидного и миелоидного ростков костного мозга. Предполагается наследственный характер страдания. Начальные признаки болезни отмечаются уже в первые недели жизни. Они во многом повторяют симптом других вариантов липоматозной гипоплазии ПЖ. В то же время в молодых клетках костного мозга у всех пациентов обнаруживаются вакуоли, содержащие продукты метаболизма. Вакуолизацию, анемию и нейтропению связывают с дефицитом внутриклеточных энзимов [24]. Своеобразие синдрома Pearson-Stoddard подчеркивается присущими только ему ацинарной атрофией, фиброзом и гемосидерозом ПЖ. Среди факультативных признаков болезни -гипоплазия селезенки и щитовидной железы [30]. Распознавание синдрома облегчается постоянством характерных изменений в миелограмме.Поражение ПЖ при множественных пороках развития органов - отнюдь не редкое явление. Сегодня известно более 30 классифицированных синдромов, которым свойственна аномальная ПЖ. Среди них необходимо отметить синдром Johanson-Blizzard, поскольку расстройства экболической (ферментообразующей) функции ПЖ при нем являются доминирующими.Клинические признаки и течение болезни демонстрирует следующее наблюдение.Больная Г., 1,5 мес, поступила в клинику по поводу гипотрофии II степени, множественных аномалий. Вскоре после выписки из родильного дома у девочки появились расстройства стула, но патогенную микрофлору из кала ни разу не удалось высеять.Родители девочки здоровы, обоим по 25 лет, в родстве не состоят. Беременность 2-я, доношенная. Длина тела ребенка при рождении 46 см, масса 3200 г.При объективном исследовании обращают на себя внимание микроцефалия, гипоплазия крыльев носа, атрезия правой хоаны, деформация ушных раковин, наличие врожденного порока сердца, стридор дыхательных путей, укороченная складчатая шея, общий уретровагинальный синус, гипертрофия малых половых губ и пенисоподобный клитор.Анализы периферической крови и мочи, гликемия, содержание электролитов в поте без отклонений от нормы. Протромбииовый индекс 58%. Уровень трийодтиронина, тироксина и ТТГ в крови резко снижен, кортизола равен 105 нмоль/л (норма 230 -750 нмоль/л). Гипергликемия 5,55 ммоль/л. Диастаза мочи 74 мг крахмала в 1 ч на 1 л. Кариотип 46ХХ. На ЭКГ неполная блокада правой ножки пучка Гиса.Клинический диагноз: синдром Johanson-Blizzard. Описанная симптоматика и характер клинического течения соответствуют данным литературы [2, 14, 17].Липоматозные изменения ПЖ при синдроме Johanson- Blizzard обнаруживаются лишь у части больных, они отсутствовали у мертворожденных плодов. Примечательно и то, что попытки замещения дефицита панкреатических ферментов соответствующими препаратами приводили только к кратковременному и незначительному улучшению кишечного переваривания и всасывания. Характерно также резкое отставание в психическом и физическом развитии детей.Представленные в настоящем сообщении материалы позволяют не только в определенной мере систематизировать сведения о врожденных гипоплазиях ПЖ в детском возрасте, но также наметить пути диагностики и терапевтической коррекции дигестивных расстройств у детей раннего возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. Пер. с англ. - М., 1981. - С. 444-451.2. Лазюк Г. И., Лурье И. В., Черствой Е. Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития. - М, 1983. - С. 26-28.3. Лившиц Е. Г. //Ученые и медики Латвийской ССР - практике здравоохранения. - Рига, 1975. - Ч. 2. - С. 70-72.4. Мазурин А. В., Запруднов A.M.// Болезни органов пищеварения у детей. - М., 1984. - С. 485-486.5. Мельник А. И., Мельник В. А. //Педиатрия, 1985. - № 2. - С. 42-45.6. Панчев Г. // Врожденные и приобретенные энзимопатии/Под ред. Т. Ташева. - М., 1980. - С. 210-213.7. Рачев Л., Тодоров И., Статева Ст. Обмен веществ в детском возрасте. - София, 1967. - С. 88.8. Akazaki К. //Mitt. med. Fak. Tokyo. - 1934. - Bd. 48. - S. 1842.9. Balzer E. // Z. Qastroent. - 1967. - Bd. 5. - S. 239-246.

10. Becker P.E. //Med. Clin. N. Amer. - 1968. - Vol. 52. - P. 1273-1283.

11. Beyreiss К.//Z. ges. inn. Med. - 1974. - Bd. 29. S. 337-341.12. Bodian M, Sheldon W., Lightwood R. //Acta paediat. (Uppsala). - 1964. - Vol. 53. - P. 282-293.

13. Burke V., Colebatch J. H., Anderson С. М., Simons М.J.//Arch. Dis. Child. -1967. - Vol. 42. - P. 147-157.14. Daenti D.L., Frias J.L., Gilbert E.F., Opitz J. M.//Amer. J. med. Genet. - 1979. - Vol. 3. - P. 129-135.

15. Dourov N., Buyl-Strouvens M.L.//Arch. franc. Pediat. - 1969. - Vol. 26. - P. 641-650.

16. Howards С.P., Go V.L.W., Infante A.J. et al.//J. Pediat. - 1980. - Vol. 97. - P. 786-789.17. Johanson A., Blizzard R.//Ibid. - 1971. - Vol .79. - P. 982-987.

18. Lagerlof H.O., Schutz В., Holmer S.//Gastroenterology. - 1967. - Vol.52. - P.67-77.19. Lechner G.W., Read R.S.//Ann. Surg. - 1966. - Vol.163. - P.311-314.

20. Luckmd Th., Gruttner R./ Dtsch. med. Wschr. - 1972. - Bd. 97. - S. 902-906.

21. Mehes К., Vamosk G. M.//Acta Paediat. Acad. Sci. hung. - 1976. - Vol.17. - P.175-176.22. Morris M.D., Fisher O.A.//Amer. J. Dis. Child. - 1967. - Vol. 114. - P.203-208.

23. Mozziconacci P., Boisse J., Altai С. et al.//Arch. franc. Pediat. - 1967. - Vol. 24. - P. 741-760.24. Pearson H.A., Label J.S., Kocoslus S.A. //J. Pediat. - 1979. - Vol. 95.- P.976-984.

25. Rey J., Frezal I., Royer P., Lammi M. //Arch. franc. Pediat. - 1966. - Vol. 23. - P. 5-14.

26. Sheldon W.// Arch. Dis. Child. - 1964. - Vol.39. - P.268-271.

27. Shwachman H., Diamond L.К., Oski F.A., Khaw К.Т.//J. Pediat. - 1963. - Vol. 63. - P.835-837.28. Shwachman H ,Diamond L.К., Oski F. A., Khaw К. Т.//Ibid. - 1964. - Vol. 65. - P. 645-663.29. Sellers Th.H.//Хирургия. - 1966. - ? 2. - С. 124-127.30. Stoddard R.A., McCurnm D. С., Shultenover S. J. et al.//J. Pediat. -1981. - Vol. 99. - P. 259-261.31. Theodor F.//Arch. Kinderheilk. - 1909. - Bd. 49. - S. 358.

32. Townes P.L.//J. Pediat. - 1965. - Vol. 66 . - P. 275-286.

33. Townes P.L., Bryson M.F., Miller G.// Ibid. - 1967.- Vol. 71. - P. 220-224.

34. Wockel W., Schienbner К.// Zbl. allg. Path. path. Anat. - 1977. - Bd. 121. - S. 186-194. © Витебский Е.М., Виненцова Т.П., Мельник А.И., Мельник В.А., Ровенская Н.М., Цыбровская Т.Е. Врожденные гипоплазии поджелудочной железы у детей раннего возраста//Педиатрия. - 1986. - № 9. - С. 39 - 44.